新規Rasファミリー蛋白質が制御する発がんシグナルの解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26440062
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 多胡 憲治 自治医科大学, 医学部, 講師 (20306111)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: Rasファミリー / 発がんシグナル / がん抑制遺伝子 / SUMO化

研究実績の概要

本研究は、新規RasファミリーNKiRasの生理的意義について明らかにすることを目的として行われてきた。昨年度まで本研究計画では、がん化型Ras変異体による細胞がん化におけるNKiRasの機能に焦点を当て、研究を行ってきた。RNA干渉法によるNKiRasのノックダウンはRas(G12V)による細胞形質転換を強く抑制することから、NKiRasが発がんシグナルに必須の役割を担うことが明らかになっていた。そこで、各種RasシグナルにおけるNKiRasの役割の解明を試みた。Ras(G12V)をマウスNIH3T3細胞に強制発現したところ、炎症シグナルに関わるST2/ST2L及びNF-HEV/IL33の発現が強く誘導されることが明らかになった。ST2/ST2Lの発現はMAPキナーゼ経路を介した転写因子STAT3及びElk1の活性化が必要であることが明らかになった。また、NF-HEV/IL33はRasシグナルによるCyclin D1のタンパク質合成に重要な役割を担うことにより、発がんシグナルに貢献することが明らかになった。一方で、NKiRasのノックダウンはこれらの遺伝子発現に影響を及ぼさなかったため、NKiRasは別経路に関与することによって、発がんシグナルを活性化していることが示唆された。本研究期間において、私たちは、NKiRasは、TRB3、DDB1、NONO、SFPQなどのシグナル分子と結合することを明らかにした。特にTRB3は新規のがん抑制遺伝子産物として機能することが明らかとなり、NKiRasのSUMO化を誘導することも見出した。まだ機能解析が十分でないDDB1、NONO、SFPQの役割については今後のさらなる研究により明らかにしていく必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Coffee extract inhibits adipogenesis in 3T3-L1 preadipocyes by interrupting insulin signaling through the downregulation of IRS1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Maki C, Funakoshi-Tago M, Aoyagi R, Ueda F, Kimura M, Kobata K, Tago K, Tamura H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(3) ページ: e0173264
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0173264.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] STAT3 and ERK pathways are involved in cell growth stimulation of the ST2/IL1RL1 promoter (2017)
  • 著者名/発表者名: Tago K, Ohta S, Funakoshi-Tago M, Aoki-Ohmura C, Matsugi J, Tominaga SI, Yanagisawa K
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 7(2) ページ: 293-302
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12192.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heterotrimeric G protein Galphas subunit attenuates PLEKHG2, a Rho family-specific guanine nucleotide exchange factor, by direct interaction (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama K, Tago K, Matsushita S, Nishikawa M, Sato K, Muto Y, Nagase T, Ueda H
  • 雑誌名: Cell Signal 巻: 32 ページ: 115-123
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2017.01.022.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylated CIS suppresses the Epo or JAK2 V617F mutant-triggered cell proliferation through binding to EpoR (2017)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Moriwaki T, Ueda F, Tamura H, Kasahara T, Tago K
  • 雑誌名: Cell Signal 巻: 31 ページ: 41-57
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2016.12.008.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Three Tyrosine Residues in the Erythropoietin Receptor Are Essential for Janus Kinase 2 V617F Mutant-induced Tumorigenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda F, Tago K, Tamura H, Funakoshi-Tago M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 292(5) ページ: 1826-1846
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.749465.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibitory effects of flavonoids extracted from Nepalese propolis on the LPS signaling pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Ohsawa K, Ishikawa T, Nakamura F, Ueda F, Narukawa Y, Kiuchi F, Tamura H, Tago K, Kasahara T
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 40 ページ: 550-560
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2016.10.008.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A bis-malonic acid fullerene derivative significantly suppressed IL-33-induced IL-6 expression by inhibiting NF-kappaB activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Miyagawa Y, Ueda F, Mashino T, Moriwaki Y, Tago K, Kasahara T, Tamura H
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 40 ページ: 254-264
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2016.08.031.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ZNF70, a novel ILDR2-interacting protein, contributes to the regulation of HES1 gene expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Nakayama K, Ohta S, Tago K, Boonvisut S, Millings EJ, Fischer SG, LeDuc CA, Leibel RL, Iwamoto S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 477(4) ページ: 712-716
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.06.124.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] がん抑制遺伝子産物ARFの新しい標的タンパク質DDX5 (2016)
  • 著者名/発表者名: 多胡憲治、多胡めぐみ
  • 雑誌名: 生化学 巻: 88(2) ページ: 207-210
• [雑誌論文] Intracellular NF-HEV/IL-33 harbors essential roles in Ras-induced cellular transformation by contributing to cyclin D1 protein synthesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohta S, Tago K, Funakoshi-Tago M, Matsugi J, Yanagisawa K
  • 雑誌名: Cell Signal 巻: 28(8) ページ: 1025-1036
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2016.04.013.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] K-Ras遺伝子の新しい突然変異は発がん活性を示す (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenji Tago, Megumi Funakoshi-Tago, Satoshi Ohta, Jitsuhiro Matsugi, Ken Yanagisawa
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] Oncogenic Ras mutant causes the hyper-activation of NF-kappaB via enhancement of its transcriptional activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenji Tago, Megumi Funakoshi-Tago, Satoshi Ohta, Hirotoshi Kawata, Hisanaga Horie, Junji Yamauchi, Akira Tanaka, Jitsuhiro Matsugi, Ken Yanagisawa
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター・東北大学（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [備考]
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/biochem/kozo/Structural_Biochem/HOME.html