生物進化に伴う副腎ステロイド受容体の機能進化の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26440159
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 勝 義直 北海道大学, 理学研究院, 教授 (00332180)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 副腎ステロイド / 電解質コルチコイド受容体 / 古代魚 / プロゲステロン

研究実績の概要

本研究は、副腎から分泌されるステロイドホルモンである電解質コルチコイドの受容体に焦点を絞って、分子進化を解明するために遺伝子の単離・ステロイドとの結合・転写活性化を調べた。
脊椎動物の進化の指標となる古代魚（ガーとチョウザメ）を実験材料にして、電解質コルチコイド受容体の単離を行った。アミノ酸配列から分子系統樹を作成し、一般的な真骨魚類の上方に位置することを明らかとした。これは、現在報告されている魚類の系統進化と一致している。次に、受容体のホルモン応答性を調べた。受容体はホルモンと結合し、基本転写因子群をリクルートし、結果として標的遺伝子の転写を活性化する。申請者がこれまでに確立したアッセイ法を活用して、ホルモン応答性を調べた。その結果、他脊椎動物の電解質コルチコイド受容体と同様に、アルドステロン、コルチコステロンを含む多くの副腎ステロイドに応答することが判った。さらに、古代魚の電解質コルチコイド受容体は、黄体ホルモンであるプロゲステロンにも反応するという興味ふかい結果を得た。ヒトなど高等脊椎動物ではプロゲステロンには反応しないことが知られている。さらに、ヒトの電解質コルチコイド受容体の活性を阻害するスピロノラクトンという化合物は、古代魚の電解質コルチコイド受容体を阻害ではなく活性化するという驚くべき反応を示した。これらの結果は、脊椎動物の進化において電解質コルチコイド受容体の生体内機能が変化してきたことを物語っている。さらに、古代魚の電解質コルチコイド受容体がプロゲステロンに応答するという結果は、古代魚の生体内ではプロゲステロンを電解質コルチコイド受容体のリガンドとして利用していることを意味している。ヒトと古代魚の電解質コルチコイド受容体のホルモン応答性の差異は、ヒトの電解質コルチコイド受容体関連の疾患に対する創薬にも繋がる重要な成果である。

研究成果

• [国際共同研究] カリフォルニア大学/セントクラウド州立大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: カリフォルニア大学/セントクラウド州立大学
• [雑誌論文] Characterization of evolutionary trend in squamate estrogen receptor sensitivity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yatsu R, Katsu Y, Kohno S, Mizutani T, Ogino Y, Ohta Y, Myburgh J, van Wyk JH, Guillette LJ Jr, Miyagawa S, Iguchi T
  • 雑誌名: Gen Comp Endocrinol 巻: 238 ページ: 88-95
  • DOI: doi: 10.1016/j.ygcen.2016.04.005.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular cloning and characterization of the aryl hydrocarbon receptors and aryl hydrocarbon receptor nuclear translocators in the American alligator. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oka K, Kohno S, Ohta Y, Guillette LJ Jr, Iguchi T, Katsu Y
  • 雑誌名: Gen Comp Endocrinol 巻: 238 ページ: 13-22
  • DOI: doi: 10.1016/j.ygcen.2016.05.002.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Evolution of corticosteroid specificity for human, chicken, alligator and frog glucocorticoid receptors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsu Y, Kohno S, Oka K, Baker ME
  • 雑誌名: Steroids 巻: 113 ページ: 38-45
  • DOI: doi: 10.1016/j.steroids.2016.06.005.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A second estrogen receptor from Japanese lamprey (Lethenteron japonicum) does not have activities for estrogen binding and transcription. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsu Y, Cziko PA, Chandsawangbhuwana C, Thornton JW, Sato R, Oka K, Takei Y, Baker ME, Iguchi T
  • 雑誌名: Gen Comp Endocrinol 巻: 236 ページ: 105-114
  • DOI: doi: 10.1016/j.ygcen.2016.07.014.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Corticosteroid and progesterone transactivation of mineralocorticoid receptors from Amur sturgeon and tropical gar. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto A, Oka K, Sato R, Adachi S, Baker ME, Katsu Y
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 473 ページ: 3655-3665
  • DOI: doi: 10.1042/BCJ20160579.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 特異的アゴニストに対するエストロゲン受容体の種特異性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤塁・勝義直
  • 学会等名: 日本比較内分泌学会
  • 発表場所: 神奈川県相模原市（北里大学相模原キャンパス）
  • 年月日: 2016-12-10 – 2016-12-10
• [備考] 生殖発生生物学講座（1b）
  • URL: http://www.repdev-katsu.jp/index.html
• [備考] Press release (2016/8/22)
  • URL: http://www.hokudai.ac.jp/news/160822_sci_pr.pdf