研究課題
輸卵管・子宮・膣からなる雌性生殖管は、生殖の場として生物の根源に関わる役割を担っており、その細胞増殖・分化は、女性ホルモン（エストロゲン）によってダイナミックに制御されている。女性ホルモンは生体の恒常性維持、生殖、発生・分化をはじめとした様々な局面で重要な機能を果たしているが、その女性ホルモンシステムの破綻は、乳癌や子宮癌・膣癌などの雌性生殖器官の癌の要因となる。本研究はマウス雌性生殖管をモデルとして、女性ホルモンと、その作用をメディエイトするシグナル因子の候補としてのWntシグナルとのクロストーク解析から、正常時のホルモン作用、及びホルモンシステム破綻のメカニズムを明らかにすることを目的としている。今年度は遺伝子改変マウスを使った表現型解析を中心に行った。マウス雌性生殖管の細胞増殖・分化に大きく寄与する上皮-間質相互作用に注目するために、上皮特異的女性ホルモン受容体アルファ(ERα)ノックアウトマウスの解析を行った。発現形態学的解析及び遺伝子発現マーカーを用いた解析から、上皮のERαが膣上皮細胞の角質化分化に必要であることを明らかにした。さらにこの分化過程には、EGF様成長因子が寄与していることも、器官培養系を用いた実験から明らかにした。一方で上皮の細胞増殖は間質のERαがコントロールしていることが示唆された。したがって、膣上皮におけるエストロゲン作用は、まず間質のERαを介して、間質細胞からの分泌性成長因子が上皮細胞の増殖を誘導し、次に上皮細胞が自らのERαを介して、分化を起きると推定される。マウス膣における、ERαの関与する上皮-間質相互作用を生体レベルで解析した研究はこれが初めてであり、今後、Wntシグナルなど他の成長因子とのクロストークや、エピジェネティクスによる遺伝子発現制御を明らかにしていく予定である。
2: おおむね順調に進展している
今年度はマウス膣における、ERαがコントロールする上皮-間質相互作用についての詳細を明らかにすることができた。引き続き、遺伝子改変マウスを使った表現型解析を行っていくと同時に、周生期の女性ホルモン曝露モデルを利用したエピジェネティクス解析を行っていく予定であり、当初の予定に近いスケジュールで実験を行っていると考えている。
引き続き、遺伝子改変マウスを使った表現型解析を行っていく。上皮特異的女性ホルモン受容体アルファ(ERα)ノックアウトマウスのほか、Wnt関連遺伝子のノックアウトマウス(ノックイン)マウスも解析に供する。周生期の女性ホルモン曝露モデルを利用したエピジェネティクス解析についてはWntシグナルに関わる因子を中心に、クロマチン構造の変化と遺伝子発現量の変化が認められる遺伝子を探索する。
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