| 研究実績の概要 |
本研究は，臓器障害の新規バイオマーカーとして近年注目されている可溶型(プロ)レニン受容体（可溶型PRR）について，その産生機構の解明を目的として行われた。可溶型PRRは，膜結合型（全長型）PRRが細胞内プロテアーゼ（プロセシング酵素）によって特定部位で切断されて生成する。可溶型PRRを産生するプロセシング酵素として，Cousinら(2009年)によってfurin，Yoshikawaら(2011年)によってADAM19という相容れない報告がなされていた。
研究代表者は本研究の成果に基づき，第3のプロテアーゼsite-1 proteaseとfurinによる段階的プロセシングという新しい可溶型PRR産生機構モデルを提唱する論文を発表した(Nakagawa T, et al. 2017)。可溶型PRRが「どのように」作られるかという問題に対して一定の結論を得た。
本年度は，可溶型PRR産生が「いつ（＝どのような時に／どのような条件で）」起こるのかを調べた。PRRと同様に，主として小胞体に局在し，ゴルジ体でsite-1 proteaseによって切断される膜タンパク質として，小胞体ストレスセンサータンパク質ATF6がある。ATF6の切断は小胞体ストレスによって引き起こされる。そこで，PRRも小胞体ストレス下で切断されると予想し，その可能性を検証した。ヒト子宮頸がん由来HeLa細胞を，小胞体ストレス誘導剤として知られるジチオスレイトール，タプシガルギン，ツニカマイシン，2-デオキシグルコースで処理した結果，ジチオスレイトールと2-デオキシグルコースで可溶型PRRが増加したが，タプシガルギンとツニカマイシンによる効果は見られなかった。このことから，可溶型PRR産生は小胞体ストレスに共通して起きるものではないが，還元的条件およびグルコース欠乏によって可溶型PRR産生が増加する可能性が示唆された。可溶型PRRと病態との関連性を明らかにする上で，重要な知見だと考えられる。
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