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2016 年度 実績報告書

新規オートファジー誘導物質(+)-エポジムノラクタムの構造と機能

研究課題

研究課題/領域番号 26450135
研究機関北海道大学

研究代表者

生方 信  北海道大学, 農学研究院, 特任教授 (60168739)

研究分担者 重冨 顕吾  北海道大学, 農学研究院, 講師 (20547202)
三橋 進也  北海道大学, (連合)農学研究科(研究院), 特任講師 (60526672) [辞退]
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードオートファジー / エポジムノラクタム / 全合成 / 構造活性相関
研究実績の概要

申請者らが発見した新規オートファジー誘導物質(+)-エポジムノラクタム(1)の構造と機能を明らかにすることを目的に、1の全合成を行った。cis-2-Buten-1,4-diolのモノベンジル体2のシャープレス不斉エポキシ化、リパーゼを用いた速度論的光学分割により光学純度の高い(+)-3を得た。合成した(+)-3に対してTEMPO酸化によりアルデヒド4とし、Grignard反応によりエポキシアルコール5を、次いで加水素分解によりジオール6を得た。2当量のNaOCl存在下TEMPO酸化によりエポキシラクトン7とし、アンモノリシスによりアミドアルコール8、次いでDess-Martin酸化により目的とする1を得た。詳細なNMR解析とオートファジー誘導活性から、1の絶対配置を含む構造確定を行った。
(+)-エポジムノラクタムの構造要求性を明らかにするために、鏡像異性体(-)-Epo、脱エポキシ体Deepoxy、鎖状誘導体N,N-Dimethyl、環化型誘導体O-Methyl、側鎖炭素数6の誘導体C6、側鎖炭素数8の誘導体C8を新たに合成した。得られた6種類の誘導体に加え、脂肪酸合成阻害剤Cer、1の合成中間体Amide8を加え、オートファジー誘導活性の評価を行った。結果として、1)1のエポキシ基の存在と天然型の絶対立体配置がオートファジー誘導活性に必須であること。2)1は鎖状型では活性を示さず、おそらくは環化型のラクタム構造が、オートファジー誘導活性に寄与している。3)側鎖誘導体C6およびC8はオートファジー誘導活性を示すが、後期のオートファジーマーカーであるp62タンパク質量を増加させ、かつ高濃度では細胞毒性が観察された。加えて、Cerはオートファジー阻害活性を示すことから、側鎖の炭素数ならびに二重結合の有無が生物活性に大きな影響を与えることが明らかとなった。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 5件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Growth mechanism of uncultured actinobacterial strain Leucobacter sp. ASN212 by zinc coproporphyrin.2017

    • 著者名/発表者名
      R. Takai, K. Shigetomi, Y. Kamagata, and M. Ubukata
    • 雑誌名

      Heterocycles

      巻: 95 ページ: 145-151

    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Quercetin inhibits advanced glycation end product formation via chelating metal ions, trapping methylglyoxal, and trapping reactive oxygen species.2017

    • 著者名/発表者名
      M.N.I. Buiyan, S. Mitsuhashi, K. Shigetomi, and M. Ubukata
    • 雑誌名

      Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry

      巻: 81 ページ: 882-890

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Zincmethylphyrins and coproporphyrins, novel growth factors released by Sphingopyxis sp., enable laboratory cultivation of previously uncultured Leucobacter sp. through interspecies mutualism.2016

    • 著者名/発表者名
      M.N.I. Bhuiyan, R. Takai, S. Mitsuhashi, K. Shigetomi, Y. Tanaka, Y. Kamagata, and M. Ubukata
    • 雑誌名

      The Journal of Antibiotics

      巻: 69 ページ: 97-103

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Guideline for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition)2016

    • 著者名/発表者名
      D.J.Klionsky and M. Ubukata et al.
    • 雑誌名

      Autophagy

      巻: 12 ページ: 1-222

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mycophenolic acid and its derivative as potential chemotherapeutic agents targeting inosine monophosphate dehydrogenase in Trypanosoma congolense.2016

    • 著者名/発表者名
      K. Suganuma, A.E. Sarwono, S. Mitsuhashi, M. Jxkalski, T. Okada, M. Nthatisi, J. Yamagishi, M. Ubukata, and N. Inoue
    • 雑誌名

      Antimicrobial Agents and Chemotherapy

      巻: 60 ページ: 4391-4393

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] 新規オートファジー誘導物質(+)-エポジムノラクタムの構造活性相関2017

    • 著者名/発表者名
      岡戸祐治、上田一貴、重冨顕吾、生方 信
    • 学会等名
      日本農芸化学会2017年度大会
    • 発表場所
      京都女子大(京都府・京都)
    • 年月日
      2017-03-19
  • [学会発表] 小さな分子から生命が見える2016

    • 著者名/発表者名
      生方 信
    • 学会等名
      平成28年度 公益社団法人 日本農芸化学会 北海道支部第2回講演会
    • 発表場所
      北海道大学(北海道・札幌)
    • 年月日
      2016-11-23
    • 招待講演
  • [学会発表] オートファジー誘導物質(+)-Epogymnolactamの類縁体合成および活性評価2016

    • 著者名/発表者名
      上田一貴、岡戸祐治、重冨顕吾、生方 信
    • 学会等名
      日本木材学会北海道支部・平成28年度研究発表会
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道・札幌)
    • 年月日
      2016-11-10
  • [学会発表] 終末糖化産物(AGEs)阻害剤 ー 抽出成分と酸素のインパクト2016

    • 著者名/発表者名
      生方 信
    • 学会等名
      日本木材学会北海道支部 平成28年度研究発表会
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道・札幌)
    • 年月日
      2016-11-10
    • 招待講演
  • [学会発表] Lessons from biologically active natural products - Discovery of new growth factors for previously uncultured Leucobacter sp.2016

    • 著者名/発表者名
      M. Ubukata
    • 学会等名
      BIT's Annual Congress of International Drug discovery Science and Technology -South Korea 2016
    • 発表場所
      Korea International Exhibition Center (Gyeonggi, South Korea)
    • 年月日
      2016-06-29
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] 顕著な活性を有する生理活性物質の発見とその化学生物学的展開 平成29年度 日本農学賞受賞論文要旨2017

    • 著者名/発表者名
      生方 信
    • 総ページ数
      5 (83)
    • 出版者
      日本農学会

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公開日: 2018-01-16  

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