組換え酵素Rad51と癌抑制タンパク質BRCA2の結合の種間比較に基づく分子創薬

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26450400
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 森松 正美 北海道大学, 獣医学研究科, 准教授 (70241370)
• 研究分担者: 落合 和彦 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (30550488)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 乳腺腫瘍 / DNA損傷修復 / BRCA2

研究実績の概要

イヌの乳腺腫瘍の発症機構について、遺伝性乳癌原因遺伝子BRCA2とそれの結合分子であるDNA組換え酵素RAD51に焦点をあてて、イヌを含めた各種動物における新規癌治療法開発の基礎研究基盤を構築することを本研究の目的とした。以前の研究により確認された、RAD51の動物種によって異なるアミノ酸がRAD51-RAD51あるいはBRCA2-RAD51の結合力を変化させることについて、無細胞タンパク質合成法によって作製された各種RAD51置換体を用いた解析を試みたが、置換体がin vitroで不安定なためか、当初に期待したような結合条件での測定結果が得られなかった。次に、BRCA2がアンドロゲン受容体（AR）と相互作用してDNA損傷修復に必要な因子の転写を活性化するという報告に着目し、AR相互作用分子の解析を行った。AR転写活性化を負に制御する相互作用因子であるsmall glutamine- rich tetratricopeptide repeat-containing protein α (SGTA)が、癌抑制遺伝子として最近発見されたReduced expression in immortalized cells (REIC)/Dickkopf-3 (DKK-3)に結合することを発見した。また、REIC/DKK-3はSGTAの二量体形成を抑制すること、および、これによってREIC/DKK-3はAR転写活性化のSGTAによる抑制を解除することを示唆する結果が得られた。また、REIC/DKK-3によるAR転写活性化には、モータタンパク質のひとつであるdyneinによるARの輸送が関与すると考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] Kasetsart大学(タイ)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: Kasetsart大学
• [雑誌論文] Tumor suppressor REIC/DKK-3 and co-chaperone SGTA: Their interaction and roles in the androgen sensitivity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ochiai, K., Morimatsu, M., Kato, Y., Ishiguro-Oonuma, T., Udagawa, C., Rungsuriyawiboon, O., Azakami, D., Michishita, M., Ariyoshi, Y., Ueki, H., Nasu, Y., Kumon, H., Watanabe, M. and Omi, T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 3283-3296
  • DOI: 10.18632/oncotarget.6488
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり