ミエロペルオキシダーゼ欠損マウスのサイトカイン過剰発現機構と肺炎重篤化の解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26450446
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 荒谷 康昭 横浜市立大学, 生命ナノシステム科学研究科(八景キャンパス), 教授 (30192470)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 好中球 / ミエロペルオキシダーゼ / 食細胞NADPHオキシダーゼ / 活性酸素 / 炎症

研究実績の概要

自然免疫系の一員である好中球やマクロファージは、感染に対する初期防御を担っている。これらの食細胞が病原体を貪食して活性化すると、NADPHオキシダーゼの触媒によって酸素からスーパーオキシド(O2-)を産生し、続いて過酸化水素(H2O2)へと代謝される。好中球においては、ミエロペルオキシダーゼの触媒によって、さらにH2O2から次亜塩素酸(HOCl)が生成する。本研究は、NADPHオキシダーゼのノックアウトマウス (CGDマウス)やMPOのノックアウトマウス (MPO-KOマウス)が、単にカンジダ死菌や酵母の細胞膜成分であるザイモザンに曝されるだけで、非感染的に重篤な肺炎を発症するという興味深い現象のメカニズムを探ることを目的とした。平成28年度は、ザイモザン刺激を受けたMPO-KO好中球がMIP-2,IL-1β,TNF-αなどの炎症性サイトカイン類を過剰産生することを突き止め、肺に集積した好中球からの過剰産生によって、さらに多量の好中球が集積して炎症が重篤化する可能性が高いことを示した。また、MPO-KO好中球はザイモザン貪食能も野生型より遙かに高いことも発見し、この高貪食能も肺炎重篤化の一因と考えられた。また、この貪食能の亢進はMac1受容体→FAK→ERK経路の過剰活性化に起因するものであることも判明した。一方、CGDマウスにカンジダ死菌を投与しても、MPO-KOマウスに類似した重篤な肺炎を発症した。そのメカニズムを探った結果、CGDマウスでは好中球からのIL-1βの過剰産生とマクロファージからのKCの過剰産生が肺炎重篤化の一因である可能性が示された。以上の結果は、NADPHオキシダーゼやMPOが欠損してO2-やHOClを産生できない好中球やマクロファージは、炎症性サイトカイン類を過剰産生して炎症重篤化を導く可能性を示唆する興味深い知見である。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic phagocyte NADPH-oxidase deficiency enhances nonviable Candida albicans-induced inflammation in mouse lungs. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo, D., Fujimoto, K., Hirose, R., Yamanaka, H., Homme, M., Ishibashi, K., Miura, N., Ohno, N., and Aratani, Y
  • 雑誌名: Inflammation 巻: 40 ページ: 123-135
  • DOI: 10.1007/s10753- 016-0461-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Myeloperoxidase deficiency enhances zymosan phagocytosis associated with up-regulation of surface expression of CD11b in mouse neutrophils. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, K., Motowaki, T., Tamura, N., and Aratani, Y
  • 雑誌名: Free Radic. Res 巻: 50 ページ: 1340-1349
  • DOI: 10.1080/10715762.2016.1244821
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The potential for repositioning anti-thyroid agents as anti-asthma drugs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, S., Ogawa, M., Ohta, S., Arima, K., Nunomura, S., Nanri, Y., Mitamura, Y., Yoshihara, T., Nakamura, Y., Yamauchi, K., Chibana, K., Ishii, Y., Lee, J.J., Aratani, Y., Kakuta, S., Kubo, S., Iwakura, Y., Yoshida, H., and Izuhara, K
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immun 巻: 138 ページ: 1458-1461
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.04.047
  • 査読あり
• [学会発表] Myeloperoxidase deficiency enhances phagocytosis associated with up-regulation of surface expression of CD11b. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto K.,Motowaki T., Tamura N., and Aratani Y.
  • 学会等名: 18th International Vasculitis & ANCA Workshop
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-03-26 – 2017-03-29
  • 国際学会
• [学会発表] 食細胞NADPHオキシダーゼ欠損によるカンジダ死菌誘発性肺炎の重篤化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤大樹、藤本健太、石橋健一、三浦典子、大野尚仁、荒谷康昭
  • 学会等名: 第22回MPO研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-12-02 – 2016-12-03
• [学会発表] 食細胞NADPHオキシダーゼ欠損好中球におけるIL-1β過剰産生機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤大樹、山中寛子、廣瀬理華、藤本健太、高取沙織、荒谷康昭
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] 野生型およびミエロペルオキシダーゼ欠損好中球からのMIP-2産生に及ぼすビタミンCの影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙取沙織、荒谷康昭
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] ミエロペルオキシダーゼ欠損好中球における貪食活性促進機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤本健太、荒谷康昭
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [備考] 荒谷研究室ホームページ
  • URL: http://yaratani.sci.yokohama-cu.ac.jp