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2014 年度 実施状況報告書

デュアルスイッチ型caged化合物の開発

研究課題

研究課題/領域番号 26460032
研究機関千葉大学

研究代表者

鈴木 紀行  千葉大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (10376379)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード光化学反応 / caged化合物 / がん / 虚血
研究実績の概要

Caged化合物とは、光分解性保護基によって生理活性化合物を保護することでその生理活性を失わせた化合物をさす。このcaged化合物は、目的の組織や細胞に導入したのち光照射を行うことによって、任意の時間・空間内に元の生理活性物質を遊離させる( uncageする)ことができるため、研究のツールとしても臨床薬剤としても有用性が高い。本研究は、「酵素反応による光感受性の変化」と「光反応による生理活性物質の放出」という、2つのスイッチを分子内に有するデュアルスイッチ型caged化合物を開発し、様々な細胞内シグナルを解析するためのツールとして、さらには臨床薬剤としての応用を目指している。
平成26年度には、目的とするデュアルスイッチ型caged基に導入するクロモフォアとスイッチ部位の検討を行った。その結果、thioxantheneを光反応のクロモフォアとし、その誘導体を多数合成してそれぞれのuncage効率を評価することで、クロモフォアに電子吸引性基を導入するとその光反応は抑制され、逆に電子供与性基を導入すると促進されることを示した。また、計算科学的な手法を用い、反応中間体の電子状態を計算することで、デザインしたcaged化合物の光反応性の予測が可能であることを示した。さらに、がん細胞特異的に活性化されるcaged抗がん剤の開発を目指し、虚血状態となっているがん組織において活性化されているニトロレダクターゼをターゲットとした基質のデザイン、合成を行った。すなわち、光反応のスイッチ部位にニトロフェニル基を、光反応によって放出される薬剤として抗がん剤であるシタラビンを導入した基質を合成し、その評価を行った。その結果、スイッチであるニトロフェニル基は低酸素状態のラット肝ミクロソームによって還元酵素依存的にアミノフェニル基へと還元され、光照射によってシタラビンを選択的に放出することが示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初、平成26年度の研究計画においては、デュアルスイッチ型caged化合物の開発を目指し、そのためのクロモフォアとスイッチ部位の検討を行う事を予定していた。そして、その計画に沿って、クロモフォアとスイッチとなる官能基の設計・合成およびそれらの光反応性の評価を行った。その結果、得られた候補化合物は高選択的なuncaged反応を実現するに十分な反応性を有するとの結果を得ており、この点で本年度の目標は達成したと考えた。また、そこで得られた情報をもとに、実際にがん組織において活性化している酵素によってスイッチがOFFからON状態へと変換され、抗がん剤を放出するという全く新しい機能を有するcaged抗がん剤の開発に成功した。この候補化合物は酵素との反応性や体内動態を改善することにより選択性の高いがん治療薬となる可能性を有している。このような理由で、本研究は当初の計画以上に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

平成27年度以降には、前年度までに行ったクロモフォアやスイッチに関する基礎的な検討の結果に基づき、具体的な実験系や疾患などのターゲットを念頭において候補化合物をデザインし、薬剤を保護することで実際に生体に適用可能なデュアルスイッチ型caged化合物の合成・応用を行うことを予定している。その具体的な例として検討していた、「がん組織を標的とし、その低酸素環境下で活性化しているnitroreductaseの還元反応によって活性化されるcaged化合物」については、すでにデザイン・合成と肝ミクロソームを用いた酵素反応の評価を終えているため、さらに培養細胞やがんを播種した実験動物を用い、実際に選択的な治療が可能であるかを検討していく。
また、低酸素環境以外のターゲットとして、がん組織や特定の細胞内小器官で特異的に発現している( もしくは、人工的に発現させた)プロテアーゼ、ペプチダーゼなどの酵素をスイッチとして活性化されるcaged化合物についても検討を行う。具体的には、多くのがん組織で高発現しているγ-グルタミルトランスペプチダーゼやマトリックスメタロプロテアーゼ、また人工的に部位特異的に発現させることが可能なβ-ガラクトシダーゼなどの酵素反応によって光反応性を大きく上昇させるcaged化合物の開発と応用を目指す。これらの候補化合物についても、合成と光反応性、酵素反応による変換などの評価を順次行い、有望なものについては培養細胞や実験動物を用いた実用化への検討を行っていく予定である。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Unprecedented 8,9’-Neolignans: Enantioselective Synthesis of Possible Stereoisomers for Structural Determination.2014

    • 著者名/発表者名
      M. Takahashi, N. Suzuki, T. Ishikawa, H.-Y. Huang, H.-S. Chang, I.-S. Chen.
    • 雑誌名

      J. Nat. Prod.

      巻: 77 ページ: 2585-2589

    • DOI

      10.1021/np500641a

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Quantitative imaging of selenoprotein with multi-isotope imaging mass spectrometry.2014

    • 著者名/発表者名
      S.-S. Tang, C. Guillermier, M. Wang, J. C. Poczatek, N. Suzuki, J. Loscalzo, C. Lechene.
    • 雑誌名

      Surf. Interface Anal.

      巻: 46 ページ: 154-157

    • DOI

      10.1002/sia.5625

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cellular distribution and behavior of metallothionein in mammalian cells following exposure to silver nanoparticles and silver ions.2014

    • 著者名/発表者名
      T. Miyayama, Y. Arai, N. Suzuki, S. Hirano.
    • 雑誌名

      Yakugaku Zasshi

      巻: 134 ページ: 723-729

    • DOI

      10.1248/yakushi.14-00035-1

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] New Synthetic Procedure for 2-Aryl-1,4-naphthoquinone-1-oxime Methyl Ethers with Potent Antitumor Activity.2014

    • 著者名/発表者名
      S. Mkhize, N. Suzuki, A. Kurosawa, M. Fujinami, C. Chaicharoenpong, T. Ishikawa.
    • 雑誌名

      Synlett

      巻: 25 ページ: 2059-2063

    • DOI

      10.1055/s-0034-1378342

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 生体微量金属に関連したバイオプローブの開発2015

    • 著者名/発表者名
      鈴木紀行
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸学院大学
    • 年月日
      2015-03-27
    • 招待講演
  • [学会発表] ドラッグデリバリーシステム構築を目指した新規デュアルスイッチ型 caged 化合物の開発2015

    • 著者名/発表者名
      久保田翔子、青木孝憲、鈴木紀行、石川勉
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸学院大学
    • 年月日
      2015-03-26
  • [学会発表] 特異的酵素反応により活性化される新規スイッチ式 caged 化合物の開発2014

    • 著者名/発表者名
      久保田翔子、青木孝憲、鈴木紀行、石川勉
    • 学会等名
      第8回バイオ関連化学合同シンポジウム
    • 発表場所
      岡山大学津島キャンパス
    • 年月日
      2014-09-11
  • [学会発表] 特異的酵素反応によって活性化される新規ケージド化合物の開発2014

    • 著者名/発表者名
      久保田翔子、青木孝憲、鈴木紀行、石川勉
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第9回年会
    • 発表場所
      大阪大学豊中キャンパス
    • 年月日
      2014-06-12

URL: 

公開日: 2016-05-27  

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