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2014 年度 実施状況報告書

計算創薬のための蛋白質複合系の精密構造・相互作用解析手法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 26460035
研究機関神戸大学

研究代表者

田中 成典  神戸大学, システム情報学研究科, 教授 (10379480)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードインシリコ創薬 / リガンドドッキング / 電子状態計算 / 相互作用解析 / クラスター分析 / ハイパフォーマンスコンピューティング / フラグメント分子軌道法 / 産官学連携
研究実績の概要

本研究課題では、フラグメント分子軌道(Fragment Molecular Orbital; FMO)法に基づくタンパク質-リガンド分子系の電子状態計算を行い、構造ベース・インシリコ創薬の基盤技術を構築することを大きな目標としている。平成26年度は主に、FMO相互作用エネルギー(Inter-Fragment Interaction Energy; IFIE)解析に基づく薬剤候補分子のクラスタリングならびにスクリーニング技術の開発を行った。理化学研究所のSCLS計算機システムならびに神戸大学統合研究拠点のπ-Computerシステム(ともに富士通FX10)を用い、エストロゲン受容体などの核内受容体タンパク質とそれに対する多数のリガンド分子の結合構造を準備し、電子相関をMP2レベルで取り入れたFMO全電子計算を行って、リガンド分子とアミノ酸残基の間のIFIEからクラスター解析を実行した。FMO計算に基づくクラスター分析手法としては従来、VISCANA(VISualized Cluster ANAlysis of protein-ligand interaction based on the ab initio fragment molecular orbital method for virtual ligand screening)が知られているが、今回はそれに加え、SOM(Self-Organizing Map)やMDS(Multi-Dimensional Scaling)などの高次元クラスタリング手法も適用した。その結果、開発した手法が、例えばエストロゲン受容体に対して強い結合性を示す化合物群の同定とともに、そのリード化合物の発見や、アゴニストとアンタゴニストの分類、リード最適化などにも有効であることがわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

交付申請書に挙げた3つの課題のうち、平成26年度は主に、FMO-IFIE解析に基づく薬剤候補分子のスクリーニング手法の開発にフォーカスして研究を推進した。これにより、上記「研究実績の概要」に述べた成果が得られ、その内容を学術論文として発表した。また、関連研究として、インフルエンザウイルスのトリからヒトへの感染の分子メカニズムに関するFMO解析も行い、論文で報告した。血管内皮リパーゼの構造シミュレーションも着実に進展している。さらに、FMO法の生体分子ならびにナノ材料系への様々な適用事例に関し、Phys. Chem. Chem. Phys.誌にレビューを執筆した。
我々は、国内の産官学が連携した形で、構造ベース・インシリコ創薬の基盤技術を構築することを大きな目標の一つとしているが、それに関しても、下記の「今後の研究の推進方策等」でも述べるように、「FMO創薬コンソーシアム」の設立やHPCI課題の採択などの点で大きな進展があった。

今後の研究の推進方策

我々のグループでは、FMO法に基づいてタンパク質-リガンド分子系の電子状態計算を行い、また、SPring-8などとも連携して、構造ベース・インシリコ創薬の基盤技術を構築・提供することを大きな目標としているが、平成26年度の研究実績を基に、2014年11月に、産官学共同でFMO法の創薬応用の基盤技術を構築することを目指す「FMO創薬コンソーシアム」を設立した(代表者:日本大学・福澤薫)。ここには、いくつかの大学、国立研究所とともに、製薬を中心とした民間企業10社以上も加わり、FMO法を実際の創薬の現場で活用するための実践的なノウハウやプロトコルの開発・共有を進めている。また、「HPCIを活用したFMO創薬プラットフォームの構築」という研究課題で平成27年度の「京」産業利用枠にも採択され、本格的にコンソーシアムの活動がスタートした。今後は、これらの連携を有効活用し、タンパク質-リガンド分子系の精密構造決定や、化学反応も含めたリガンド結合ダイナミクスの定量化ならびに可視化といった研究テーマにも取り組んでいく。

次年度使用額が生じた理由

平成26年度予算中、旅費による出費が予想より少なく、トータルで11,110円の剰余を生じたが、平成27年度に回して有効活用したほうがよいと考え、次年度使用額とした。

次年度使用額の使用計画

平成27年度の旅費等の一部として使用する。

  • 研究成果

    (19件)

すべて 2015 2014 その他

すべて 雑誌論文 (13件) (うち査読あり 13件、 謝辞記載あり 5件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Theoretical Prediction and Experimental Verification on Enantioselectivity of Haloacid Dehalogenase L-DEX YL with Chloropropionate2015

    • 著者名/発表者名
      H. Kondo, K. J. Fujimoto, S. Tanaka, H. Deki, T. Nakamura
    • 雑誌名

      Chem. Phys. Lett.

      巻: 623 ページ: 101-107

    • DOI

      http://dx.doi.org/10.1016/j.cplett.2015.01.053

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Novel Type of Virtual Ligand Screening on the Basis of Quantum-Chemical Calculations for Protein-Ligand Complexes and Extended Clustering Techniques2015

    • 著者名/発表者名
      R. Kurauchi, C. Watanabe, K. Fukuzawa, S. Tanaka
    • 雑誌名

      Comput. Theor. Chem.

      巻: 1061 ページ: 12-22

    • DOI

      http://dx.doi.org/10.1016/j.comptc.2015.02.016

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] i-Motifs Are More Stable than G-Quadruplexes in a Hydrated Ionic Liquid2015

    • 著者名/発表者名
      H. Tateishi-Karimata, M. Nakano, S. Pramanik, S. Tanaka, N. Sugimoto
    • 雑誌名

      Chem. Commun.

      巻: 51 ページ: 6909-6912

    • DOI

      DOI: 10.1039/c5cc00666j

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Explicit Solvation Modulates Intra- and Inter-Molecular Interactions within DNA: Electronic Aspects Revealed by the Ab Initio Fragment Molecular Orbital (FMO) Method2015

    • 著者名/発表者名
      K. Fukuzawa, I. Kurisaki, C. Watanabe, Y. Okiyama, Y. Mochizuki, S. Tanaka, Y. Komeiji
    • 雑誌名

      Comput. Theor. Chem.

      巻: 1054 ページ: 29-37

    • DOI

      http://dx.doi.org/10.1016/j.comptc.2014.11.020

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Affinity of Molecular Ions for DNA Structures is Determined by Solvent-Accessible Surface Area2014

    • 著者名/発表者名
      M. Nakano, H. Tateishi-Karimata, S. Tanaka, N. Sugimoto
    • 雑誌名

      J. Phys. Chem. B

      巻: 118 ページ: 9583-9594

    • DOI

      dx.doi.org/10.1021/jp505107g

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Interaction Energy Analysis on Specific Binding of Influenza Virus Hemagglutinin to Avian and Human Sialosaccharide Receptors: Importance of Mutation-Induced Structural Change2014

    • 著者名/発表者名
      S. Anzaki, C. Watanabe, K. Fukuzawa, Y. Mochizuki, S. Tanaka
    • 雑誌名

      J. Mol. Graph. Model.

      巻: 53 ページ: 48-58

    • DOI

      DOI: 10.1016/j.jmgm.2014.07.004

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] A Significant Role of Arg41 Residue in the Enzymatic Reaction of Haloacid Dehalogenase L-DEX YL Studied by QM/MM Method2014

    • 著者名/発表者名
      H. Kondo, T. Nakamura, S. Tanaka
    • 雑誌名

      J. Mol. Catal. B

      巻: 110 ページ: 23-31

    • DOI

      http://dx.doi.org/10.1016/j.molcatb.2014.09.006

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Charge Clamps of Lysines and Hydrogen Bonds Play Key Roles in the Mechanism to Fix Helix 12 in the Agonist and Antagonist Positions of Estrogen Receptor α: Intramolecular Interactions Studied by the Ab Initio Fragment Molecular Orbital Method2014

    • 著者名/発表者名
      C. Watanabe, K. Fukuzawa, S. Tanaka, S. Aida-Hyugaji
    • 雑誌名

      J. Phys. Chem. B

      巻: 118 ページ: 4993-5008

    • DOI

      dx.doi.org/10.1021/jp411627y

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Accuracy of the Fragment Molecular Orbital (FMO) Calculations for DNA: Total Energy, Molecular Orbital, and Inter-Fragment Interaction Energy2014

    • 著者名/発表者名
      K. Fukuzawa, C. Watanabe, I. Kurisaki, N. Taguchi, Y. Mochizuki, T. Nakano, S. Tanaka, Y. Komeiji
    • 雑誌名

      Comput. Theor. Chem.

      巻: 1034 ページ: 7-16

    • DOI

      http://dx.doi.org/10.1016/j.comptc.2014.02.002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Classical Density Functional Calculation of Radial Distribution Functions of Liquid Water2014

    • 著者名/発表者名
      S. Tanaka, M. Nakano
    • 雑誌名

      Chem. Phys.

      巻: 430 ページ: 18-22

    • DOI

      http://dx.doi.org/10.1016/j.chemphys.2013.12.007

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hierarchical Coarse-Graining Model for Photosystem II Including Electron and Excitation-Energy Transfer Processes2014

    • 著者名/発表者名
      T. Matsuoka, S. Tanaka, K. Ebina
    • 雑誌名

      BioSystems

      巻: 117 ページ: 15-29

    • DOI

      http://dx.doi.org/10.1016/j.biosystems.2013.12.008

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Choline Ion Interactions with DNA Atoms Explain Unique Stabilization of A-T Base Pairs in DNA Duplexes: A Microscopic View2014

    • 著者名/発表者名
      M. Nakano, H. Tateishi-Karimata, S. Tanaka, N. Sugimoto
    • 雑誌名

      J. Phys. Chem. B

      巻: 118 ページ: 379-389

    • DOI

      dx.doi.org/10.1021/jp406647b

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Electron-Correlated Fragment-Molecular-Orbital Calculations for Biomolecular and Nano Systems2014

    • 著者名/発表者名
      S. Tanaka, Y. Mochizuki, Y. Komeiji, Y. Okiyama, K. Fukuzawa
    • 雑誌名

      Phys. Chem. Chem. Phys.

      巻: 16 ページ: 10310-10344

    • DOI

      DOI: 10.1039/c4cp00316k

    • 査読あり
  • [学会発表] Toward First-Principles Simulations for the Origin of Life2015

    • 著者名/発表者名
      S. Tanaka
    • 学会等名
      Mini-Symposium on Functional and Biogenous Materials II
    • 発表場所
      岡山大学(岡山県岡山市)
    • 年月日
      2015-03-20
    • 招待講演
  • [学会発表] FMO Pharmaceutical Applications2015

    • 著者名/発表者名
      S. Tanaka
    • 学会等名
      Workshop on Innovation and Pioneering Technology – Innovation by Synergy of Computational & Synchrotron Radiation Sciences (WINTech 2015)
    • 発表場所
      神戸大学(兵庫県神戸市)
    • 年月日
      2015-03-12
    • 招待講演
  • [学会発表] 生体分子ダイナミクスにおける階層性と粗視化2015

    • 著者名/発表者名
      田中成典
    • 学会等名
      神戸大学先端融合科学シンポジウム「生体分子のダイナミクスを眺める」
    • 発表場所
      神戸大学(兵庫県神戸市)
    • 年月日
      2015-01-20
    • 招待講演
  • [学会発表] 大規模シミュレーションによる生体分子機能デザインの試み2015

    • 著者名/発表者名
      田中成典
    • 学会等名
      甲南大学先端生命工学研究所(FIBER)私立大学研究基盤形成支援事業第1回研究成果報告会(FIBER未来大学シリーズ Series 10)
    • 発表場所
      甲南大学(兵庫県神戸市)
    • 年月日
      2015-01-07
    • 招待講演
  • [学会発表] 大規模分子シミュレーション技術の医療・創薬への応用2014

    • 著者名/発表者名
      田中成典
    • 学会等名
      探索医療薬物研究会第2回合同シンポジウム「創薬と医療-基礎と臨床の架け橋」
    • 発表場所
      大阪薬科大学(大阪府高槻市)
    • 年月日
      2014-09-13
    • 招待講演
  • [備考] 神戸大学大学院システム情報学研究科計算科学専攻計算生物学講座

    • URL

      http://eniac.scitec.kobe-u.ac.jp/tanaka/

URL: 

公開日: 2016-05-27  

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