| 研究課題/領域番号 |
26460058
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
塚本 宏樹 東北大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (70423605)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | Toll-like receptor / 自己免疫疾患 / １型糖尿病 / 免疫寛容 / モノクローナル抗体 / 抗体医薬 / 自然免疫 / 制御性T細胞 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、TLR4刺激抗体による1型糖尿病抑制機序の解明を通じて、新しい自己免疫疾患の発症予防・治療的寛解導入法の分子基盤を構築することを目的にした。昨年度に明らかにしたTLR4刺激抗体による1型糖尿病の予防効果と治療効果について、そのメカニズムを解析し、以下の成果を得た。
TLR4刺激抗体による治療効果の見られたNODマウスでは、膵島炎が軽減し、浸潤リンパ球数が減少していた。TLR4刺激抗体の投与により、樹状細胞における共刺激分子CD80、CD86、CD40の発現低下と血清IL-2、IL-4、IL-33、IL-10濃度の上昇が認められた。また、CD11b+細胞や制御性T細胞数、特にFoxp3+Helios+Nrp1+制御性T細胞が増加していた。TLR4刺激抗体によりCD11c+樹状細胞を前処置すると、そのT細胞刺激活性は減弱した。一方、TLR4刺激抗体はCD3抗体クロスリンクによるCD4+T細胞の活性化を抑制することはできなかった。T細胞とB細胞を欠損したNOD-scidマウスに自己反応性NOD T細胞を養子移入すると１型糖尿病を発症するが、TLR4刺激抗体でNOD-scidマウスを前処置することで発症を遅延することができた。
上記の結果から、TLR4刺激抗体は自己反応性T細胞を直接標的とせず、制御性T細胞等の免疫抑制細胞の誘導を介した間接的作用機序により、自己反応性T細胞を抑制し、１型糖尿病を予防、治療すると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
シンシナティ大学Ridgway博士との情報交換を積極的に行い、TLR4刺激抗体による1型糖尿病の予防と治療効果のメカニズムの一端を明らかにすることができた。研究成果も論文発表でき、順調に成果は得られている。
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| 今後の研究の推進方策 |
TLR4刺激抗体による１型糖尿病の予防・治療効果のメカニズムについて更に検討を進める。特に、TLR4刺激抗体による制御性T細胞の誘導が作用機序として強く示唆されるために、重点的に解析する。また、ミエロイド由来抑制細胞MDSCが治療メカニズムに関与する結果が示唆されているため、当初研究計画に加えて、本細胞の役割を解析する。
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