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2016 年度 実績報告書

TLR4刺激抗体による自己免疫疾患抑制機序の解明と新規予防・治療法の分子基盤

研究課題

研究課題/領域番号 26460058
研究機関東北大学

研究代表者

塚本 宏樹  東北大学, 薬学研究科, 助教 (70423605)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードToll-like receptor / 自己免疫疾患 / 1型糖尿病 / 免疫寛容 / モノクローナル抗体 / 抗体医薬 / 自然免疫 / 骨髄由来免疫抑制細胞
研究実績の概要

本研究では、TLR4刺激抗体による1型糖尿病抑制機序の解明を通じて、新しい自己免疫疾患の発症予防・治療的寛解導入法の分子基盤を構築することを目的にした。
TLR4刺激抗体投与によってNODマウスの膵島へのリンパ球浸潤が軽減し、樹状細胞における副刺激分子の発現低下と血清IL-2、IL-4、IL-33、IL-10濃度の上昇が認められた。また、CD11b+細胞や制御性T細胞が増加していた。TLR4刺激抗体によりCD11c+樹状細胞を前処置すると、そのT細胞刺激活性は減弱した。一方、TLR4刺激抗体はCD4+T細胞の活性化を直接的に抑制しなかった。NOD-scidマウスに自己反応性NOD T細胞を養子移入すると1型糖尿病を発症するが、TLR4刺激抗体の前処置はその発症を遅延した。これらの結果から、TLR4刺激抗体は自己反応性T細胞を直接標的とせず、制御性T細胞等の免疫抑制細胞の誘導を介した間接的作用機序により、自己反応性T細胞を抑制し、1型糖尿病を予防、治療すると考えられた。
これらの結果を受け、最終年度はTLR4刺激抗体による間接的T細胞抑制機序について解析し、以下の知見を得た。抗原特異的なT細胞抑制機序を解析するために、OVAに対するT細胞受容体を持つOT-IとOT-II組換マウスを用いた。OT-IとOT-IIマウス由来のCD8とCD4 T細胞をCFSE標識し、C57BL/6マウスに養子移植後、OVAに対する抗原特異的T細胞応答を解析した。その結果、TLR4刺激抗体を投与したマウスではOVA特異的なT細胞分裂が抑制していた。また、TLR4刺激抗体を投与すると骨髄由来免疫抑制細胞と同じ細胞表面マーカーを持つGr1+CD11b+細胞が増加することを明らかにした。このGr1+細胞とT細胞を共培養しCD3/CD28刺激したところ、T細胞の増殖とIL-4産生が有意に低下していた。この結果から、TLR4刺激抗体が骨髄由来免疫抑制細胞の誘導を介してT細胞を間接的に抑制していることが示唆された。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (10件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Rapid and selective simultaneous quantitative analysis of modified nucleosides using multi-column liquid chromatography-tandem mass spectrometry2017

    • 著者名/発表者名
      Jinno D, Kanemitsu Y, Saitoh K, Nankumo S, Tsukamoto H, Matsumoto Y, Abe T, Tomioka Y
    • 雑誌名

      J Anal Sci Technol

      巻: 8 ページ: 1-9

    • DOI

      10.1186/s40543-017-0110-4

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Antitumor immunity elicited by direct intratumoral administration of a recombinant adenovirus expressing either IL-28A/IFN-λ2 or IL-29/IFN-λ12016

    • 著者名/発表者名
      Numasaki M, Tagawa M, Takagi K, Suzuki T, Nishioka Y, Ohrui T, Tsukamoto H, Tomioka Y, Haswgawa K
    • 雑誌名

      Cancer Gene Ther

      巻: 23 ページ: 266-77

    • DOI

      10.1038/cgt.2016.29.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Heterodimeric cytokine, consisting of IL-17A and IL-17F, promotes migration and capillary-like tube formation of human vascular endothelial cells2016

    • 著者名/発表者名
      Numasaki M, Tsukamoto H, Tomioka Y, Nishioka Y, Ohrui T
    • 雑誌名

      Tohoku J Exp Med

      巻: 240 ページ: 47-56

    • DOI

      10.1620/tjem.240.47.

    • 査読あり
  • [学会発表] サイクリックADP リボース安定同位体の合成2017

    • 著者名/発表者名
      齋藤一樹、田中晃佑、鈴木千登世、阿部高明、金光祥臣、塚本宏樹、松本洋太郎、富岡佳久
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台市(仙台国際センター・東北大学)
    • 年月日
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [学会発表] 異なるシグナル誘導活性を持つToll様受容体4刺激抗体による抗原特異的抗体産生抑制効果2017

    • 著者名/発表者名
      小林洋平、小坂井沙緖、久保田佳苗、武内偲乃、金光祥臣、松本洋太郎、塚本宏樹、富岡佳久
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台市(仙台国際センター・東北大学)
    • 年月日
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [学会発表] ヒトToll様受容体4活性化に必要なleucine-rich repeat 13は抑制抗体によって認識される2017

    • 著者名/発表者名
      山形由貴、大久保美咲、鵜飼一歩、金光祥臣、松本洋太郎、塚本宏樹、富岡佳久
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台市(仙台国際センター・東北大学)
    • 年月日
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [学会発表] LC-MSを用いた細胞内サイクリックADPリボース高感度定量法の構築2017

    • 著者名/発表者名
      齋藤一樹、金光祥臣、田中晃佑、鈴木千登世、阿部高明、塚本宏樹、松本洋太郎、富岡佳久
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台市(仙台国際センター・東北大学)
    • 年月日
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [学会発表] 不活性型二量体構造の誘導を介した抑制型ヒトToll様受容体4抗体の新規作用機序2017

    • 著者名/発表者名
      山形由貴、鵜飼一歩、金光祥臣、小林洋平、松本洋太郎、塚本宏樹、富岡佳久
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台市(仙台国際センター・東北大学)
    • 年月日
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [学会発表] LPS-binding proteinはToll様受容体4の二量体化・内在化を介してTRIF依存的IKKε/TBK1/IRF3経路を活性化する2017

    • 著者名/発表者名
      久保田佳苗、武内偲乃、鵜飼一歩、小坂井沙緒、金光祥臣、松本洋太郎、塚本宏樹、富岡佳久
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台市(仙台国際センター・東北大学)
    • 年月日
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [学会発表] Toll様受容体4シグナルによるGr1+CD11b+細胞誘導を介した抗原特異的抗体産生抑制機序2017

    • 著者名/発表者名
      小坂井沙緒、小林洋平、金光祥臣、松本洋太郎、塚本宏樹、富岡佳久
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台市(仙台国際センター・東北大学)
    • 年月日
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [学会発表] LC-MSを用いた高感度サイクリックADPリボース定量法の構築2016

    • 著者名/発表者名
      齋藤一樹、金光祥臣、松本洋太郎、塚本宏樹、鈴木千登世、阿部高明、富岡佳久
    • 学会等名
      第55回日本薬学会東北支部大会
    • 発表場所
      郡山市(奥羽大学)
    • 年月日
      2016-09-25
  • [学会発表] LPS-binding proteinはリポ多糖によるToll様受容体4の内在化を誘導する2016

    • 著者名/発表者名
      武内偲乃、久保田佳苗、小坂井沙緒、塚本宏樹、富岡佳久
    • 学会等名
      第55回日本薬学会東北支部大会
    • 発表場所
      郡山市(奥羽大学)
    • 年月日
      2016-09-25
  • [学会発表] イナビルによるアナフィラキシー症例報告と添加乳糖に夾雑するアレルゲン乳タンパク質の同定2016

    • 著者名/発表者名
      金光祥臣、森川みき、塚本宏樹、松本洋太郎、森川昭正、富岡佳久
    • 学会等名
      第26回日本医療薬学会年会
    • 発表場所
      京都市(国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都)
    • 年月日
      2016-09-17 – 2016-09-19
  • [備考] 東北大学大学院薬学研究科がん化学療法薬学分野ホームページ

    • URL

      http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~gankagak/Gann_Top.html

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公開日: 2018-01-16  

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