研究課題
我々は内因性ヒストンアセチル化酵素（HAT）活性を有する p300 と GATA 転写因子群の協力（p300/GATA経路）が心不全発症における遺伝子発現調節に極めて重要であることを示した。次に、p300/GATA経路の活性制御機構解明の為に、その結合タンパクを精製し、質量分析により網羅的に解析し73個同定した。本研究では、新規結合タンパクの中でクロマチン修飾因子・転写制御因子である、(A)PRMT5/MEP50複合体、(B)SWI/SNF 複合体、(C)NuRD複合体、(D)N-CoR/SMRT複合体に着目し、p300/GATA経路制御機構の詳細な解明を行った。PRMT5を心臓に過剰発現するマウスを作成し、大動脈縮窄術を施行したところ、圧負荷による心不全への進行を増悪することを見出した。また、加齢に伴い、PRMT5の心臓での発現量が増加することから、このマウスを長期に飼育したところ、加齢に伴い、肥大が亢進し、収縮能が低下した。さらに、この過程においてヒストンのアセチル化が亢進することを見出さした。反対に、PRMT5を心臓特異的にノックダウンしたマウスを作成した。このマウスは、生後4週齢で心機能が低下し、6～8週齢で100％が死亡した。心不全発症のメカニズムについては不明であるため、PRMT5のp300/GATA4制御機構だけでなく、新たなターゲット分子の同定を試みている。今後さらに、このモデルマウスを用いてPRMT5の役割を検討することで、p300/GATA4経路の詳細な制御メカニズムの解明につながり、新規心不全治療薬の開発へと発展する可能性が示唆された。
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Biochim Biophys Acta.
巻: 9 ページ: 1544-1557
10.1016/j.bbadis.2016.05.006
Yakugaku Zasshi
巻: 136 ページ: 151-156
10.1248/yakushi.15-00226-2
International Heart Journal
巻: 6 ページ: 672-675
