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リーリンのC末端領域を欠損するマウス（ΔC-KIマウス）脳では、リーリンシグナルが減弱していることが確認された。このマウス脳では、胎生期の層構造形成は正常であったが、生後になり大脳の樹状突起構造に異常が観察された。また、ΔC-KIマウスは、多動・不安様行動の減少・作業記憶能力の低下など、統合失調症様の症状を示し、リーリン機能低下によるヒトの疾患の一部を再現していることが判った。以上のことから、リーリンC末端領域はリーリンの機能の重要な一部分を担い、それは精神疾患の発症にも関与していることが示唆された。
リーリンC末端領域に結合する分子として、今までリーリンシグナルとの関わりが知られていないの膜貫通タンパク質を同定した。細胞レベルおよびタンパク質レベルでの相互作用は詳細に解析したので、現在、生体レベルでの結合の意義を解析マカである。
リーリンがリピート3内で特異的な分解を受け、これにより不活化されることを以前見いだした。この酵素の実体は不明であったが、我々は培養神経細胞培養上清から精製を行い、分泌型プロテアーゼADAMTS-3であると同定した。ADAMTS-3欠損マウス脳ではリーリン分解が著減し、下流シグナルは亢進していた。ADAMTS-3完全欠損マウスはそのほとんどが生後すぐに死亡することから、生後脳の解析は難しい。そこで、ADAMTS-3 floxマウスとEmx1-Creマウスを交配し、前脳興奮細胞特異的にADAMTS-3を欠損するマウスを作製した。このマウスの生後脳を解析した結果、通常マウスに比べて大脳皮質神経細胞の樹状突起の分岐や伸長が増えていた。これはリーリンの機能が上昇したことを意味してる。すなわちADAMTS-3の阻害はリーリンの量と機能を上昇させることが証明された。ADAMTS-3阻害剤は、精神疾患やアルツハイマー病を改善することが期待される。
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