| 研究課題/領域番号 |
26460078
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| 研究機関 | 東京理科大学 |
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研究代表者 |
礒濱 洋一郎 東京理科大学, 薬学部, 教授 (10240920)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | シェーグレン症候群 / アクアポリン / 自己抗体 |
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| 研究実績の概要 |
シェーグレン症候群（SjS）は唾液腺などの外分泌腺に炎症を生じ，乾燥症状を呈する難病である．SjSの病因は自己免疫反応の調節異常であり，様々な自己抗体産生が認められているが，本疾患の特徴的な病態と直結する自己抗原については十分に解明されていない．一方，水チャネルの一種であるaquaporin 5 (AQP5)は外分泌腺細胞に選択的に存在し，その欠損によってSjS様の乾燥症状を呈することが知られている．本研究では，SjS患者がAQP5に対する自己抗体をもち，これが発症の原因となっているのではないかととの仮説のもと着手し，平成26年度に約68%の患者で抗AQP5抗体陽性であることを明らかにしてきた．本年度は，抗AQP5自己抗体の特性について調べた．
まず，SjS患者血清から調整したIgG分画を試料としてAQP5発現細胞の細胞膜水透過性すなわちAQP5活性に対する作用をStopped-Flow法で調べた．その結果，少なくとも一部のSjS患者由来のIgG分画はAQP5を介した水透過性を著明に抑制し，本水チャネルに対する中和活性をもつことが明らかとなった．また，内因性のAQP5をもつMLE-12細胞にSjS患者由来のIgGを処理すると，処理時間（30-120分）依存的に，細胞膜表面のAQP5発現量が減少し，AQP5の一部が細胞へと内局在が変化することが分かった．SjS患者の唾液腺組織を用いた先行研究では，細胞膜上にあるべきAQP5が細胞内に分布するという局在異常が報告がなされているが，本研究の成績はこれが抗AQP5自己抗体の作用であることを強く示唆している．
以上の成績は，SjSの病態形成の機序を考える上で重要な知見となり得る．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度にその存在を明らかにしたSjS患者血清中の抗AQP5自己抗体の機能について調べ，一部の患者の抗体がAQP5中和活性をもつこと，さらにAQP5の細胞内局在異常を生じ得ることを見出すことができた．さらに今後，患者の中でのこれらの活性を示す自己抗体の保有率を明らかにすることや，これらの活性と患者に生じる乾燥症状の相関などを明確にする必要があるが，非常に重要な成績が得られたと考えられる．
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| 今後の研究の推進方策 |
SjS患者の検体数を増やし，抗AQP5自己抗体の有無と患者の重篤度や乾燥症状を中心とした症状の特徴との関連を明確にする予定である．既に新たな患者血清60検体を入手しており，また従来よりも簡便な抗体検査法を確立している．
さらに，可能であれば，患者血清中の抗AQP5に対するAQP5分子中のエピトープ配列の決定を行う予定であるが，この点については抗AQP5抗体が単量体型のAQP5と反応するか，4量体構造をとった生理的構造とのみ反応するかによって難易度が大きく異なるため，これらの点をまず明らかにしていく予定である．
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