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2016 年度 実績報告書

FAM83H遺伝子変異に起因するエナメル形成不全症の発症メカニズム解析

研究課題

研究課題/領域番号 26460081
研究機関京都薬科大学

研究代表者

久家 貴寿  京都薬科大学, 薬学部, 助教 (20551857)

研究分担者 中山 祐治  京都薬科大学, 薬学部, 教授 (10280918)
朝長 毅  国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 プロテオームリサーチプロジェクト, プロジェクトリーダー (80227644)
齊藤 洋平  京都薬科大学, 薬学部, 助教 (90411032)
佐々木 光穂  国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 疾患モデル小動物研究室, プロジェクト研究員 (20432536)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードFAM83H / エナメル質 / 大腸がん / ケラチン骨格 / カゼインキナーゼ1
研究実績の概要

FAM83Hは歯のエナメル質形成不全症の原因遺伝子であり、近年ではがんに関与することも示唆されている。本研究では、FAM83H関連疾患の発症メカニズムの解明を目指して、FAM83Hの機能解析を行い、FAM83Hが多機能なタンパク質であることを見出した。
ケラチン骨格を有する上皮系細胞において、FAM83Hがケラチン骨格の構造制御を介して、細胞間接着などを制御していることを明らかにした。さらに、FAM83H遺伝子変異体を細胞内に発現させると、ケラチン骨格が凝集し、デスモソーム形成が阻害されることを見出した。FAM83H遺伝子変異体の作用は、カゼインキナーゼ1(CK1)との結合に依存していたことから、FAM83H遺伝子変異体の効果はCK1機能のドミナントネガティブ阻害によるものと思われた。次に、FAM83H遺伝子改変マウスを作成し、遺伝子改変マウスの歯のエナメル芽細胞などを調べた。その結果、in vivoにおいても、FAM83H遺伝子変異で、ケラチン骨格が壊れ、細胞間接着が異常になることが明らかになった。遺伝子改変マウスでは、エナメル芽細胞の秩序だった細胞整列が破綻しており、これにより、エナメル質形成環境の構築が妨げられている可能性が考えられた。
一方で、ケラチンタンパク質の発現が低下した大腸がん細胞などでは、FAM83Hが細胞核内機能に関与している可能性が示唆された。ケラチン発現を失った細胞では、FAM83Hはスプライシング制御因子であるSONと結合することで核内に局在化した。FAM83Hの核内局在化に伴って、CK1も核内に局在化した。ヒト大腸がん腫瘍塊辺縁部の浸潤性大腸がん細胞で、ケラチンタンパク質の発現低下と、FAM83Hの核内移行が観察されてり、FAM83Hががん浸潤部でスプライシング等の核内機能の制御に関与している可能性が示唆された。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 1件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 5件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Requirement of Hsp105 in CoCl2-induced HIF-1α accumulation and transcriptional activation2017

    • 著者名/発表者名
      Mikami H, Saito Y, Okamoto N, Kakihana A, Kuga T, Nakayama Y
    • 雑誌名

      Experimental Cell Research

      巻: 352 ページ: 225-233

    • DOI

      10.1016/j.yexcr.2017.02.004

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Src Acts as an Effector for Ku70-dependent Suppression of Apoptosis through Phosphorylation of Ku70 at Tyr-5302017

    • 著者名/発表者名
      Morii M, Kubota S, Honda T, Yuki R, Morinaga T, Kuga T, Tomonaga T, Yamaguchi N, Yamaguchi N
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 292 ページ: 1648-1665

    • DOI

      10.1074/jbc.M116.753202

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tyrosine Phosphorylation of the Pioneer Transcription Factor FoxA1 Promotes Activation of Estrogen Signaling2017

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi N, Shibazaki M, Yamada C, Anzai E, Morii M, Nakayama Y, Kuga T, Hashimoto Y, Tomonaga T, Yamaguchi N
    • 雑誌名

      Journal of Cellular Biochemistry

      巻: 118 ページ: 1453-1461

    • DOI

      10.1002/jcb.25804

    • 査読あり
  • [雑誌論文] v-Src-induced nuclear localization of YAP is involved in multipolar spindle formation in tetraploid cells2017

    • 著者名/発表者名
      Kakae K, Ikeuchi M, Kuga T, Saito Y, Yamaguchi N, Nakayama Y
    • 雑誌名

      Cell Signalling

      巻: 30 ページ: 19-29

    • DOI

      10.1016/j.cellsig.2016.11.014

    • 査読あり
  • [雑誌論文] FAM83H and casein kinase I regulate the organization of the keratin cytoskeleton and formation of desmosomes2016

    • 著者名/発表者名
      Kuga T, Sasaki M, Mikami T, Miake Y, Adachi J, Shimizu M, Saito Y, Koura M, Takeda Y, Matsuda J, Tomonaga T, Nakayama Y
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 6 ページ: 26557

    • DOI

      10.1038/srep26557

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Casein kinase 1 is recruited to nuclear speckles by FAM83H and SON2016

    • 著者名/発表者名
      Kuga T, Kume H, Adachi J, Kawasaki N, Shimizu M, Hoshino I, Matsubara H, Saito Y, Nakayama Y, Tomonaga T
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 6 ページ: 34472

    • DOI

      10.1038/srep34472

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Expression of Wilms' tumor 1 (WT1) in ameloblastomas2016

    • 著者名/発表者名
      Bologna-Molina R, Takeda Y, Kuga T, Chosa N, Kitagawa M, Takata T, Ishisaki A, Mikami T
    • 雑誌名

      Journal of Oral Science

      巻: 58 ページ: 407-413

    • DOI

      10.2334/josnusd.15-0546

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Fibrinogen alpha C chain 5.9 kDa fragment (FIC5.9), a biomarker for various pathological conditions, is produced in post-blood collection by fibrinolysis and coagulation factors2016

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi W, Nishimura M, Kuga T, Tsuchida S, Saito T, Satoh M, Noda K, Kodera Y, Tomonaga T, Nomura F
    • 雑誌名

      Clinical Proteomics

      巻: 13 ページ: 27

    • DOI

      10.1186/s12014-016-9129-6

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] v-Src Causes Chromosome Bridges in a Caffeine-Sensitive Manner by Generating DNA Damage2016

    • 著者名/発表者名
      Ikeuchi M, Fukumoto Y, Honda T, Kuga T, Saito Y, Yamaguchi N, Nakayama Y
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 17 ページ: 871

    • DOI

      10.3390/ijms17060871

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Yeast Two-Hybrid and One-Hybrid Screenings Identify Regulators of hsp70 Gene Expression2016

    • 著者名/発表者名
      Saito Y, Nakagawa T, Kakihana A, Nakamura Y, Nabika T, Kasai M, Takamori M, Yamagishi N, Kuga T, Hatayama T, Nakayama Y
    • 雑誌名

      Journal of Cellular Biochemistry

      巻: 117 ページ: 2109-2117

    • DOI

      10.1002/jcb.25517

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ERK Plays a Role in Chromosome Alignment and Participates in M-Phase Progression2016

    • 著者名/発表者名
      Iwamoto E, Ueta N, Matsui Y, Kamijyo K, Kuga T, Saito Y, Yamaguchi N, Nakayama Y
    • 雑誌名

      Journal of Cellular Biochemistry

      巻: 117 ページ: 1340-1351

    • DOI

      10.1002/jcb.25424

    • 査読あり
  • [学会発表] FAM83Hは新規のがん浸潤関連タンパク質である2017

    • 著者名/発表者名
      久家貴寿、齊藤洋平、朝長毅、中山祐治
    • 学会等名
      日本薬学会 第137年会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2017-03-24 – 2017-03-27

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公開日: 2018-01-16  

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