| 研究課題/領域番号 |
26460094
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
小山 隆太 東京大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (90431890)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | マイクログリア / 自閉症 / シナプス刈り込み / シナポトーシス / カスパーゼ |
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| 研究実績の概要 |
脳が正常に機能するためには、発達期にシナプスの数と機能のバランスが制御された神経回路が形成される必要がある。発達期における神経回路の精密化には適切なシナプス競合による不要なシナプスの除去が必須である。シナプス除去の不全は神経回路機能の低下につながり、自閉スペクトラム症 (autism spectrum disorder : ASD) の発症と関連することが示唆されている (Gatto et al., 2010)。特に、先行研究および過去の知見 (Zhan et al., 2014) によって海馬が病態に関与することが疑われている。しかしながら、ASDにおいてシナプス除去不全が生じるメカニズムは未だ解明されておらず、根本的な治療には繋がっていない。本研究は、発達期の海馬に焦点を当て、ASDにおけるシナプス除去不全のメカニズム解明およびシナプス除去不全の阻止を目指す。
本年度では、前年度中に確立したPoly(IC)マウスやこれより作成した海馬切片培養系を用いて、各種の実験をおこない、以下のことを示してきた。まず、in vivoにおいて発達期の豊かな環境や成体期の運動が、過剰に上昇したシナプス密度を正常レベルにまで低下させることに成功した。また、Poly(IC)マウスから作成した海馬切片培養系においてもシナプス密度の上昇が再現された。さらに、in vivoおよび培養切片系から、シナプス密度の上昇に神経活動の低下が関与する可能性を明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Poly(I:C)マウスにおける過剰なシナプスの上昇に神経活動が関与することを明らかにした点が評価できる。また、DREADDシステムを培養切片系で発現する系を確立した。本実験系は、神経活動依存的な各種タンパク質（カスパーゼを含む）のシナプスにおける動態を検証するために応用可能である。
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| 今後の研究の推進方策 |
コントロールおよびASDモデルマウスの歯状回門にDREADDタンパク質をコードしたAAVを注入し、一部の顆粒細胞にDREADDタンパク質を発現させる。次にCNOを腹腔内投与し、顆粒細胞間の神経活動頻度に差をつける。これにより、活動が弱い神経細胞にcaspase等のシナポトーシスマーカーが発現する可能性をin vivoで探る。
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