| 研究課題/領域番号 |
26460101
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| 研究機関 | 東北医科薬科大学 |
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研究代表者 |
丹野 孝一 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (20207260)
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| 研究分担者 |
中川西 修 東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (50296018)
根本 亙 東北医科薬科大学, 薬学部, 助手 (80635136)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 慢性疼痛 / 糖尿病性神経障害性疼痛 / アンジオテンシンⅡ / アンジオテンシン変換酵素 / AT1受容体 / p38 MAPK / 1型糖尿病 / ロサルタン |
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| 研究実績の概要 |
本研究では慢性疼痛、特に糖尿病性神経障害性疼痛 (DNP) の発症メカニズムを脊髄アンジオテンシン (Ang) 系と、その細胞内情報伝達に関与するp38 MAPKシグナル経路から検討を行なった。
糖尿病性神経障害は1型糖尿病患者の60％以上に認められる合併症で、その多くの場合、神経障害性疼痛を伴い、これが患者のQOL低下を招く一因となっている。糖尿病ではAng産生系が活性化しており、糖尿病性腎症および網膜症などの合併症の原因となっている。しかしながら、DNPにおけるAng系の関与については未だ解明されていない。一方、我々はこれまでにAngⅡが脊髄において痛みの伝達物質あるいは調節物質として機能している可能性を報告している。そこで、DNPにおける脊髄内Ang 系の関与の可能性を明らかにするため、ストレプトゾトシン誘発性1型糖尿病モデルマウス（STZマウス）を用いて検討を行った。その結果、STZマウスでは血糖値の上昇とパラレルに疼痛閾値の低下が認められた。最も顕著な疼痛閾値の低下が認められたSTZ投与後14日目において、AT1受容体拮抗薬のロサルタンは疼痛閾値の低下を抑制した。STZマウスの脊髄後角においてAng変換酵素 (ACE) 、AngⅡおよびリン酸化p38 MAPKの発現量は有意に上昇していた。さらに、ACEの発現分布を共焦点顕微鏡により解析したところ、ACEはグリア細胞ではなく、神経細胞特異的に発現していることが確認された。
以上の結果より、STZマウスでは脊髄後角の神経細胞におけるACEの発現量増加に起因しAngⅡの産生が促進されていることを明らかにした。さらに、脊髄後角において産生量が増加したAngⅡはAT1受容体に作用しp38 MAPKをリン酸化することで、DNPに関与していることを示唆した。
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