研究課題
慢性炎症は生活習慣病の合併症発症・進展に関与し、血管機能異常が合併症形成に関与しているので、慢性炎症が生じているモデルや、擬似的病態条件を構築したモデルを用い多角的に検討した。自然発症2型糖尿病ラット頸動脈において、5-HT収縮にPDK1の活性化経路が関与すること、および、この活性亢進は、高インスリンによって誘発されることを見出した。さらにウロテンシンIIの血管収縮反応はagingによって正常ラットでは減弱していくが、2型糖尿病ラットでは維持されていることを見出し、持続的な病態が血管収縮物質の反応性を変化させること、それを規定する分子の一部を明らかとした。頸動脈の5-HT収縮は、慢性1型糖尿病においては雄より雌の方が増大していることを見出した。また、雌性肥満ラット(OLETF)の血管機能に関する報告は全くなかったが、本研究によって、内皮由来過分極による弛緩反応が減弱していることを見出した。自然発症高血圧ラットにおいて、上腸間膜動脈におけるATPおよびその代謝物による弛緩反応性が内皮由来成分の寄与の違いによることを明らかとし、頸動脈においては、5-HT収縮亢進及びさまざまなキナーゼを介するシグナル異常が関与していることを見出した。小胞体ストレス誘導薬を正常血管に暴露すると、内皮依存性弛緩反応、cAMPを介する弛緩反応、KATPチャネル誘発弛緩反応が減弱することを明らかとした。慢性炎症惹起因子として重要な高グルコースや、アンギオテンシンIIを血管に暴露すると、内皮細胞から小胞が分泌され、この小胞が直接内皮機能障害を誘発することを見出した。本研究によって、慢性炎症状態あるいは、それを惹起する物質における内皮由来因子シグナルの異常メカニズムの一部が明らかとなり、さらに、糖尿病時の幾つかの血管反応の雌雄による違いを明らかとした。
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