|
本研究では、起炎関連酵素であるIVA型ホスホリパーゼA2（PLA2）が、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の発症進展因子となることを、本酵素を介した細胞応答を担う病態責任細胞の同定をも含めて明確にし、実践的な応用として、特異的阻害薬による本酵素の抑制が病態の進展阻止に繋がることを実証する。この目的を達成するために、単球のみで特異的にIVA型PLA2を欠損させたマウスでの病態解析や、臨床応用への基礎としての新規経口性IVA型PLA2阻害薬を用いたNASHモデルにおける病態進展阻止・治療効果の検証を行う。
本研究におけるこれまでの成果から、高脂肪食または四塩化炭素投与下のマウスにおける肝線維化が、IVA型PLA2全身欠損または経口性IVA型PLA2特異的阻害薬の投与により抑制されることを報告した。
今年度は、単球または内皮細胞のみで特異的にIVA型PLA2を欠損させたコンディショナルノックアウト（CKO）マウスを用い、高脂肪食投与下でのNASHの病態に関与する責任細胞の同定を試みた。その結果、残念ながら、これらのCKOマウスでは、肝線維化などの病変は軽減されてはいなかった。そこで肝線維化を担う他の細胞種として、肝星細胞の活性型の培養細胞を用いて、コラーゲン線維の産生やマクロファージの走化因子であるMCP-1産生に対するIVA型PLA2特異的阻害薬の効果を検討したところ、これらの細胞応答は本阻害薬のみならず、アラキドン酸カスケードの阻害薬によっても抑制されることが判明した。
したがって、肝星細胞で特異的にIVA型PLA2を欠損させたCKOマウスの作出を試みた。しかしながら、年度内に実験に要する匹数を得られなかったが、これらのことから、肝星細胞のIVA型PLA2を標的とした阻害薬が脂肪肝からNASHへの進展を抑制する治療薬となりうることが示唆された。
|
