| 研究課題/領域番号 |
26460134
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| 研究機関 | 愛知学院大学 |
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研究代表者 |
井上 誠 愛知学院大学, 薬学部, 教授 (50191888)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | レチノイドX受容体 / 核内受容体 / 天然由来アゴニスト / 抗炎症作用 / 生活習慣病 / インスリン抵抗性 / 皮膚炎 |
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| 研究実績の概要 |
１）サンズコン由来RXRアゴニストSPF1と2（SPFs)がマクロファージ様RAW264.7細胞におけるLPSによる炎症性サイトカインや炎症関連遺伝子mRNAの産生を強く抑制することをこれまでに見出している。今回さらにその作用機序を検討したところ、SPFsは単独で抗炎症作用を示すだけでなく、LXRアゴニストあるいはRARアゴニストとの共存下でより強い抗炎症作用を示し、RXR/LXR、RXR/RARヘテロダイマーを介してインターロイキン（IL）-1β、IL-6、シクロオキシゲナーゼ、誘導性一酸化窒素合成酵素の発現を選択的に抑制することを見出した。この結果は、RXRアゴニストが新たな機序により抗炎症活性を示すことを示唆している。
２）これまでに合成RXRアゴニストであるベキサロテンとSPFｓの遺伝子発現誘導能に大きな相違があることを示してきた。今回、それらの遺伝子の中でメタロチオネインIIに注目して解析を進めた。その結果、RXRアゴニストがメタロチオネインIとIIの誘導することを初めて見出した。そして、ベキサロテン、9-cisレチノイン酸、ホーノキオール、ドルパニンなどのRXRアゴニストに比べ、SPFsは著しくメタロチオネインIとII、特にメタロチオネインIIを誘導することを見出した。さらに、メタロチオネインの誘導能を有することが知られている亜鉛の共存下で、SPFsは著しくメタロチオネインIIの発現を誘導することを見出した。
３）RXRアゴニストドルパニンの血糖降下作用を高脂肪食餌誘発インスリン抵抗性モデルマウスを用いて解析したところ、ドルパニン処理3週間目において有意な血糖降下作用を示した。
４）新規天然由来RXRアゴニストの探索の結果、厚朴の根よりすでに我々が報告しているRXRアゴニストであるホーノキオールより強いRXRアゴニスト活性を示す化合物を単離同定した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の研究目的は、これまでに殆ど見出されていない天然由来RXRアゴニストを探索し、合成RXRアゴニストであるベキサロテンとの活性の相違を明らかにするとともに、生活習慣病や慢性炎症清疾患への応用を目指すこと、さらに、多くのRXRアゴニストを見出し、構造と物理、生物、薬理学的特性を解析し、構造活性相関データベースを作製し、RXRアゴニストの有効な使用指針を作ることであった。今年度の研究で、新たな強力なRXRアゴニストを新たに１つ見出しており、当研究室で見出した天然由来RXRアゴニストが順調に増加しており評価できる。また、RXRアゴニストの新規抗炎症活性、メタロチオネインIIの発現誘導活性など、当初予想しなかったRXRアゴニストの新規活性の発見は、これらのRXRアゴニストの慢性炎症性疾患、生活習慣病への応用に期待が持てる結果である。今回、ドルパニンが血糖降下作用を示したことより、今後のさらなる検討により、糖尿病、インスリン抵抗性の改善などへの応用も視野に入ってきたと考えられる。ただし、当初予定していた皮膚炎や肥満モデル動物での検討が遅れており、最終年度に精力的に進めたいと考えている。しかし、SPFsが亜鉛との相乗作用でメタロチオネインIIを著しく誘導ことより、新規亜鉛化軟膏の開発及び皮膚炎への応用は期待でき、評価できる成果と考える。RXRアゴニストの物理、生物学的特性の解析をさらに進め、データベースの構築に向けた準備も今後進める必要がある。
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度の研究実施計画として、１）RXRアゴニストの抗炎症活性に着目して、SPFsを始め各種天然由来RXRアゴニストの抗炎症活性とメタロチオネインII誘導活性を検討するとともに、詳細な作用機序を解明する。また、SPFsの炎症性疾患であるDNCB接触性皮膚炎モデルマウス及びDSS誘導潰瘍性大腸炎モデルマウスに対する効果を検討する、２）ドルパニンを始め各種天然由来RXRアゴニストの糖尿病及びインスリン抵抗性改善作用、ならびに、肥満予防・改善作用を高脂肪食負荷マウスやdb/db肥満・糖尿病マウスで検討する、３）昨年度新たに見出した天然由来RXRアゴニストの他に、さらに、ミャンマー産植物エキスを創薬資源としてRXRアゴニストの探索を継続し、多くの天然由来RXRアゴニストの物理、生物、薬理学的解析を通してデータベース構築に向けてデータを蓄積する。以上の研究を通して、合成RXRアゴニストであるベキサロテンとは異なり、重篤な副作用を持たないRXRアゴニストあるいはリード化合物の発見とそれらの生活習慣病や慢性疾患の予防・治療における有用性を明らかにする。また、RXRアゴニストの新規薬理活性の発見を通して、RXRアゴニストの細胞内における多面的な作用や核内受容体による細胞機能の調節作用を明らかにすることを目指している。これらの研究を通して、核内受容体の遺伝子発現調節において特徴的な役割を担っているRXRに対するアゴニストが、薬物として適切に利用できる日がくることを祈っている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究成果を特許申請することが考え学会発表を控えたために、旅費を使用しなかったのでその分が残った。また、疾患モデル動物での実験が予定より遅くなったために、物品費を若干残すこととなった。
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| 次年度使用額の使用計画 |
2015年度の残高145,703円は、次年度に動物代として、物品費として使用する予定である。
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