新規糖尿病治療薬の開発を目指した放線菌代謝産物の生合成研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460140
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 伊藤 卓也 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 准教授 (90517484)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 生合成 / 放線菌 / アミノサイクリトール / 糖尿病

研究実績の概要

α-グルコシダーゼ阻害活性を示すトレスタチンおよびアミロスタチンは、それぞれ土壌放線菌Streptomyces dimorphogenesisおよびS. conglobatusから産生されるC7Nアミノサイクリトール化合物である。この類縁化合物であるアカルボースは、α-グルコシダーゼ阻害活性を示し、現在、2型糖尿病治療薬として上市されている。このことから、トレスタチンおよびアミロスタチンの構造を化学的に変換できれば、新たな糖尿病薬ができると期待されている。
トレスタチンおよびアミロスタチン生産菌の染色体DNAから遺伝子ライブラリーを構築した。また、ゲノムシーケンサーを用いてドラフト配列を取得し、両化合物の生合成に関わる遺伝子クラスターを特定した。さらに、この配列を元に作製してPCRスクリーニングを行うことにより、遺伝子ライブラリから目的のクローンを獲得することに成功した。
これら生合成遺伝子を解析したところ、アミノサイクリトール部分（C7N部分）を生合成する2-epi-5-epi-valiolone合成酵素や糖部分を繋ぐグルコシルトランスフェラーゼなどが含まれていることを明らかにし、生合成遺伝子クラスターのクローニングに成功した。現在、これら酵素群生合成に関わることを目的に、遺伝子破壊株の作製行った。また、これら破壊株や改変株を利用することにより新たなアミノサイクリトール類縁体の創生に挑戦している。

研究成果

• [雑誌論文] New phloroglucinol derivatives from Indonesian Baeckea frutescens (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito, T., Nisa, K., Rakainsa, S. K., Lallo S., Morita, H.
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 73 ページ: 1177-1181
  • DOI: 10.1016/j.tet.2017.01.016
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antibacterial activities of chemical constituents from the aerial parts of Hedyotis pilulifera (2017)
  • 著者名/発表者名: Nguyen, H. T., Ho, D. V., Vo, H. Q., Le, A. T., Nguyen, H. M., Kodama, T., Ito, T., Morita, H. Raal, A.
  • 雑誌名: Pharm. Biol. 巻: 56 ページ: 787-791
  • DOI: 10.1080/13880209.2017.1279673
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Isopimarane diterpenoids from Kaempferia pulchra rhizomes collected in Myanmar and their Vpr inhibitory activity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Win, N. N., Ito, T., Matsui, T., Aimaiti, S., Kodama, T., Ngwe, H., Okamoto, Y., Tanaka, M., Asakawa, Y., Abe, I., Morita, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 26 ページ: 1789-1793
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.02.036
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A new isoflavanol from the fruits of Kotschya strigosa (Fabaceae) (2016)
  • 著者名/発表者名: Awouafack, M. D., Tchuenguem, R. T., Ito, T., Dzoyem, J. P., Tane, P., Morita, H.
  • 雑誌名: Helv. Chim. Acta. 巻: 99 ページ: 321-324
  • DOI: 10.1002/hlca.201500508
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A new alkenylmethylresorcinol from the fruits of Ardisia kivuensis (2016)
  • 著者名/発表者名: Nguekeu, Y. M. M., Ndontsa, B. L. Mbouangouere, R., Awouafack, M. D. Ito, T., Tane, P., Morita, H.
  • 雑誌名: Nat. Prod. Comm. 巻: 11 ページ: 661-662
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Two new cyclopentenones and a new furanone from Baeckea frutescens and their cytotoxicities (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito, T., Nisa, K., Kodama, T., Tanaka, M., Okamoto, Y., Ismail, Morita, H.
  • 雑誌名: Fitoterapia 巻: 112 ページ: 132-135
  • DOI: 10.1016/j.fitote.2016.05.017
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] New sesquiterpene lactones, vernonilides A and B, from the seeds of Vernonia anthelmintica in Uyghur and their antiproliferative activities (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito, T., Aimaiti, S., Win, N. N., Kodama, T., Morita, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 26 ページ: 3608-3611
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.06.009
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Two novel diphenolic metabolites from the inedible mushroom Thelephora palmate (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishio, A., Mikami, H., Imagawa, H., Hashimoto, T., Tanaka, M., Ito, T., Iguchi, M., Iseki, K., Noji, M., Umeyama, A.
  • 雑誌名: Nat. Prod. Comm. 巻: 11 ページ: 1147-1149
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Quassinoids: Viral protein R inhibitors from Picrasma javanica bark collected in Myanmar (2016)
  • 著者名/発表者名: Win, N. N., Ito, T., Win, Y. Y. Ngwe, H. Abe, I., Morita, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 26 ページ: 4620-4624
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.08.055
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] New antibacterial sesquiterpene aminoquinones from a Vietnamese marine sponge of Spongia sp. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hien, N. M., Ito, T., Win, N. N., Kodama, T., Hung, V. Q., Hoai, N. T., Morita, H.
  • 雑誌名: Phytochem. Lett. 巻: 17 ページ: 288-292
  • DOI: 10.1016/j.phytol.2016.08.012
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The components from aerial parts of Sarcosperma affinis Gagnep. and their antibacterial activities (2016)
  • 著者名/発表者名: Nguyen, H. T., Ho, D. V, Vo, H. Q., Hoang, T. H. X., Kodama, T., Ito, T., Morita, H., Raal, A.
  • 雑誌名: Cogent Chem. 巻: 2 ページ: 125421
  • DOI: 10.1080/23312009.2016.1254421
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Quassinoids: Viral protein R inhibitors from Picrasma javanica bark collected in Myanmar (2017)
  • 著者名/発表者名: Win, N. N., Ito, T., Kodama, T., Win, Y. Y., Hgwe, H., Morita, H.
  • 学会等名: 日本薬学会 第137回年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [学会発表] New diterpenoids from Plectranthus scutellarioides collected in Indonesia (2017)
  • 著者名/発表者名: Senda, K., Ito, T., Morita, H.
  • 学会等名: 日本薬学会 第137回年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [学会発表] ミャンマー産伝統生薬由来の 抗ウイルス物質の探索研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤卓也
  • 学会等名: 第6回長崎大学熱帯医学研究所・富山大学和漢医薬学総合研究所合同セミナー
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2017-02-13 – 2017-02-13
  • 招待講演
• [学会発表] Phytochemical study on Baeckea frutescens collected in Indonesia and biosynthesis study on asukamycin (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito, T.
  • 学会等名: 2016 Joint symposium between Seoul National University and University of Toyama
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2016-11-08 – 2016-11-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 微生物由来の生物活性物質の探索、及び遺伝子工学的手法を用いた新規微生物代謝産物類縁体の創製研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤卓也
  • 学会等名: 和漢医薬学総合研究所セミナー［東西薬学交流セミナー］
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2016-09-27 – 2016-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Biological active constitutes from traditional medicinal plants in Southeast Asia (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito, T.
  • 学会等名: 1st Toyama-Asia-Africa Pharm symposium
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2016-09-11 – 2016-09-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phytochemical Constituents of Baeckea frutescens Collected in Indonesia (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito, T., Khoirun, N., Morita, H.
  • 学会等名: International Symposium on Natural Products for the Future 2016
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2016-09-01 – 2016-09-03
  • 国際学会
• [備考] 富山大学和漢医薬学総合研究所
  • URL: http://www.inm.u-toyama.ac.jp/index-j.html