研究課題
癌に関与する亜鉛蛋白質は様々なものが知られている．本研究では，その中で腫瘍細胞の転移に関与するADAM17，上皮間葉転換に関与する転写因子Snail，細胞の増殖に関与するRas蛋白の翻訳後修飾に必須であるファルネシルトランスフェラーゼを標的とする新規抗癌剤の創製を目的とする．標的とするこれらの蛋白質は，機能発現に亜鉛が必須であるため，蛋白から亜鉛を引き抜く，あるいは蛋白中の亜鉛に配位する化合物はその活性を阻害できると考えられる． そこで，我々が開発した亜鉛配位子に蛋白質特異的な認識部位を連結した化合物を設計合成することとした．ADAM17の阻害剤として，ブチニルオキシフェニル基を蛋白認識部位とした化合物を合成した．50μMの濃度でのPro-TNF-αに対するADAM17の切断阻害活性を検討したところ，ほぼ完全に阻害することがわかった．この検討において，亜鉛イオンを共存させると切断活性がある程度回復することから，本阻害剤がADAM17の亜鉛に作用することで阻害活性を示すことが示唆された．また，THP-1細胞を用いた阻害活性の検討では，10μMの濃度で細胞毒性を示すことなくTNF-αの切断が阻害されることがわかった．ELISAを用いてIC50を求めたところ3.22μMであった．ファルネシルトランスフェラーゼに対する阻害剤では，ピリジン環の４位アミノ基にカルバメートを介してファルネシル基，ドデシル基を導入した化合物を合成することに成功した．合成した化合物のファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を測定したところ，それぞれ0.71μM，0.75μMの濃度で50%の阻害が見られた．また，変異 K-Ras を発現している膵臓癌細胞株 AsPC-1 細胞に対する増殖抑制効果を検討した結果，還元剤DTT存在下，10μMの濃度で細胞増殖抑制効果があることを見いだした．
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Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
巻: 26 ページ: 43-45
10.1016/j.bmcl.2015.11.036
Bioorganic & Medicinal Chemistry
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