| 研究課題/領域番号 |
26460150
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| 研究機関 | 静岡県立大学 |
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研究代表者 |
小郷 尚久 静岡県立大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (20501307)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 抗がん剤 / 構造活性相関 / システイン誘導体 / 構造最適化 / KSP / 抗腫瘍効果 / プロドラッグ / 溶解度 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、Kinesin spindle protein（KSP）を標的にシステイン誘導体の構造最適化を行い次世代抗がん剤として有望なリード候補を創製することである。これまでにS-trityl-L-cycteine（STLC）誘導体のトリチル部Ph環同士をアルキル鎖で架橋し残りのPh基に適度な大きさと脂溶性を持った置換基を導入することにより、in vitro KSP ATPase活性（IC50値）・細胞増殖阻害活性（GI50値）ともにナノモルレベルを達成、さらにこれら新規誘導体は他のキネシンには作用せずKSP阻害特有の表現型を示すことを確認してきている。平成27年度は、まずこれら新規誘導体の合成と構造活性相関研究（SARs）、ヒトがん移植ヌードマウスモデルでの抗腫瘍効果を含め論文発表した。高活性誘導体の更なる最適化研究としては、特に物性プロファイル向上を指向したカルボキシル部の最適化研究を実施した。具体的にはこれまでに得たSARs、すなわちKSP ATPase阻害活性に影響しないシステインカルボキシル部についてエステルやアミド結合を介した種々の極性基導入を試みた。その結果、vitro活性は若干低下傾向にあるものの分子全体の極性バランスにバリエーションを持たせた新規誘導体を合成できた。また高活性誘導体については、リードホッピング的手法として分子内硫黄原子を炭素原子に変換した新規アミノ酸誘導体を新たにデザインし合成検討を行った。これまでに架橋タイプのトリチル部に3炭素導入したアルデヒド体まで合成できており、最終的にアミノ酸ユニット導入によりそのポテンシャルを見極めていく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成27年度は、システイン誘導体トリチル部の多様な構造最適化と高活性新規誘導体の水溶性プロドラッグ化を含めた物性改善検討を行う計画であった。構造最適化に関し活性面では、当初の計画以上に進行したため論文発表を行うことが出来た。水溶性プロドラッグ化を含めた物性改善検討では、分子内のカルボン酸をナトリウム塩とすることにより溶解度向上する知見を得ているもののリード候補として十分とは言えないため、現在行っている極性基導入した誘導体の実溶解度測定により判断していく必要がある。しかしながら今年度計画した研究項目は全て着手することができており、全体3年計画中、概ね2年目に予定していた計画通りに進捗を達成できたと考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
次世代抗がん剤候補としてのシステイン誘導体の構造最適化研究については今後も精力的に継続、特に既存開発薬（filanesib）との差別化を視野に入れ高活性新規誘導体の溶解性や安定性評価を進め臨床開発候補へと繋がる研究を行っていきたいと考えている。具体的に水溶性プロドラッグ化に関しては、カルボキシル部への極性基導入の他、アミノ部修飾も検討する。より安定な誘導体としては、チオエーテル結合を炭素・炭素結合に変えた新規アミノ酸誘導体合成にも挑戦する。またプロドラッグ化以外の観点から、活性に影響しないカルボキシル部を起点にビーズ固定化や蛍光標識プローブ化を試みて、細胞内局在を含めたKSP阻害作用メカニズム解析やシステイン誘導体のKSP以外の標的探索を試みる。これらの研究により次世代抗がん剤としてKSP阻害に基づく新規システイン誘導体の可能を追求していく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
平成27年度は、誘導体合成とその評価研究が順調に進展したことにより物品費の支出を当初計画から若干抑えることができたため、その助成金を平成28年度に繰り越した。
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| 次年度使用額の使用計画 |
平成28年度は、当初計画通り物品費、旅費、論文投稿料、成果発表のための学会参加費等に使用する予定であるが、特に物品費については当初計画した誘導体合成のための試薬類（シリカゲル等を含む）、有機溶媒（合成、クロマトグラフィー用有機溶媒等）、汎用するガラス器具（ナスコル等）の他、プロドラッグ化や蛍光標識化のために新規誘導体を中量合成するための原料およびそれらの機能評価を行うための生化学試薬類、器具類を平成27年度繰り越した助成金と併せて活用し充当する予定である。
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