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キネシンモータータンパク質Kinesin spindle protein（KSP）を標的にシステイン誘導体の構造最適化を行い、有効性と安全性に優れた次世代抗がん剤として有望なリード候補を創製することを研究目的とする。平成26－27年度には、初期リードであるS-trityl-L-cycteine（STLC）誘導体を基に、そのトリチル部の構造最適化を実施した。具体的にはトリチル部Ph環同士をアルキル鎖で架橋し残りのPh基に適度な大きさと脂溶性を持った置換基を導入することにより、in vitro KSP ATPase活性（IC50値）・細胞増殖阻害活性（GI50値）ともにナノモルレベルを達成、更にこれらの誘導体は他のキネシンには作用せずKSP阻害特有の表現型を示し、特に高活性な新規誘導体についてはヒトがん移植ヌードマウスモデルでの抗腫瘍効果を確認できた。
本研究最終年度となる平成28年度は、高活性誘導体の更なる最適化研究として物性プロファイル向上を指向した誘導体展開を実施した。具体的にはこれまでに得たSARs、すなわちKSP ATPase阻害活性に影響しないカルボキシル部についてエステルやアミド結合を介した種々の極性基導入やリードホッピング的手法として分子内硫黄原子を炭素原子に変換した新規アミノ酸をデザインし合成検討した。カルボキシル部変換では、vitro活性は若干低下傾向にあるものの分子全体の極性バランスにバリエーションを持たせた新規誘導体を合成できた。C体についてはラセミ体ではあるが最終化合物の合成を達成できている。特にその中間体となるヒダントイン体は大腸がんHCT116細胞増殖阻害活性GI50値7.2 nMと高活性であることが分かった。以上の結果から、これら新規酸誘導体はKSP阻害に基づく抗腫瘍活性を示し、次世代抗がんリード候補として有望であることが示唆された。
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