| 研究課題/領域番号 |
26460151
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| 研究機関 | 東北薬科大学 |
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研究代表者 |
遠藤 泰之 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (80126002)
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| 研究分担者 |
猪股 浩平 東北薬科大学, 薬学部, 准教授 (60221785)
太田 公規 東北薬科大学, 薬学部, 講師 (90347906)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | i医薬分子設計 / 核内受容体 / エストロゲン受容体 / アンドロゲン受容体 / アゴニスト / アンタゴニスト |
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| 研究実績の概要 |
適切な疎水性構造を有するビスフェノール誘導体及びそのジメチルアミノエチルエーテル体の疎水性構造をアダマンタン、m－カルボラン、ジメチルm－カルボランに変換したエストロゲン受容リガンドを合成し、その受容体親和性、MCF-7細胞でのアゴニスト/アンタゴニスト活性の評価を行った。ジメチルm－カルボラン、アダマンタンを有する化合物はエストラジオールよりも受容体への親和性は低いが、細胞への効果ではパーシャルアゴニスト活性を示した。一方、m－カルボランを有する化合物は完全アゴニストとしての活性を示し、疎水性構造の僅かな違いにより、アゴニスト/アンタゴニストバランスが変化することを見出した。
ビスフェノールメタン誘導体のエストロゲン活性の研究では、疎水性構造として置換シクロヘキサン誘導体、カルボラン等を有する化合物十数種を合成し、そのエストロゲン受容体α及びβに対する親和性の検討を開始した。
アルツハイマー病及びうつ病のメスのモデル動物の確立を行った。o-カルボランを疎水性構造として有するビスフェノールBE360は動物試験で子宮に対する作用は無く、骨形成にアゴニストとして作用する。このBE360がうつ様行動及び認知障害を効果的に改善するという新たな活性を見出した。その詳細な薬理作用を整理するとともに、神経組織額的な検討、作用機構の解明の検討を開始した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
疎水性構造の変換によるエストロゲン受容体リガンドのアゴニスト/アンタゴニストバランスの変化を系統的に解析する化合物の合成は順調に進んでいる。エストロゲン受容体α及びβとの親和性と選択性、そして細胞に対する効果によるアゴニスト/アンタゴニストバランスの解析を受容体と構造化学的にどのように結びつけるかが今後の課題となる。
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| 今後の研究の推進方策 |
ビスフェノールメタン誘導体のエストロゲン活性の研究において、受容体親和性とアゴニスト/アンタゴニストバランスの関連を明らかにすることを目的として、化合物の設計、合成を行うとともに、活性に評価を行っていく。BE360によるうつ様行動及び認知障害の改善は新しい作用の発見であり、これまで行動薬理的研究を確立したので、神経組織学的な解析を含め、その作用機構を解明すべく研究を行っていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
生物活性試験の一部、細胞培養による試験を翌年度に延期したため、その培地、実験器具の購入を延期したため
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| 次年度使用額の使用計画 |
翌年度に必要機材等を購入し、使用する。
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