| 研究課題/領域番号 |
26460151
|
|---|
| 研究機関 | 東北医科薬科大学 |
|---|
研究代表者 |
遠藤 泰之 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (80126002)
|
|---|
| 研究分担者 |
猪股 浩平 東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (60221785)
太田 公規 東北医科薬科大学, 薬学部, 講師 (90347906)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2018-03-31
|
| キーワード | 医薬分子設計 / 核内受容体 / エストロゲン受容体 / アンドロゲン受容体 / アゴニスト / アンタゴニスト |
|---|
| 研究実績の概要 |
当教室で開発した選択的エストロゲン受容体制御薬BE360の新たな作用の発見を目指した共同研究により、抑うつ状態のモデルとして嗅球摘出（OBX）マウスを用い、短期記憶に対するY-maze法による行動薬理学的解析を行った。OBXにより障害された短期記憶は、BE360の100μg/dayの投与により有意に改善した。また、神経新生数も有意に増加した。
エストロゲン受容体（ER）制御薬として4,4’-(piperidin-4-ylidenemethylene)bisphenol類を設計、合成した。ピペリジンの窒素原子への疎水性置換基の導入はERαへの親和性を向上させた。さらに窒素原子に隣接する両側の炭素への４つのメチル基の導入はERαへの親和性を著しく向上させた。
1-(4-Methoxyphenyl)-12-hydroxymethyl-p-carboraneは弱い細胞増殖抑制活性を示す。その誘導体を合成し、ヒトがん細胞での細胞増殖活性を検討した。ベンゼン環上へのさらなるメトキシ基の導入により、その活性は上昇し、トリメトキシ誘導体で最も強い活性を示した。この細胞増殖がG2/M期で停止すること、カスパーゼ-3/7の活性化によるアポトーシスを誘導することを明らかにし、細胞増殖抑制機構に関する情報を得た。
当研究室で開発したカルボラン含有アンドロゲン受容体アンタゴニストBA321がエストロゲン受容体α及びβに親和性があることを見出した。精巣摘出雄性マウスでは骨密度の減少が起こるが、BA321の投与により回復した。一方、精嚢の重量減少は回復しない。雌性マウスではBA321はエストロゲン受容体アゴニストとして作用し、卵巣摘出マウスでの骨密度の減少と子宮重量の減少を共に回復した。BA321は、男性の骨疎しょう症に対する選択的アンドロゲン受容体制御薬（SARM）となり得る化合物であることを見出した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
エストロゲン受容体制御薬の分野では、神経系への作用解析への共同研究に進展した。アンドロゲン受容体制御薬の分野ではアンドロゲン受容体アンタゴニストにエストロゲン受容体アゴニストとしての活性が見出され、男性の骨疎しょう症に対する医薬の可能性が開かれた。
|
| 今後の研究の推進方策 |
本研究で設計合成したアンドロゲン受容体アンタゴニストにエストロゲン受容体アゴニストとしての活性が見出されたことからデュアル受容体制御の観点からの再評価とその有用性に関して展開したい。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
細胞活性試験の一部を翌年度に延期したため、その実験用培地、試薬、器具の購入を延期したため。
|
| 次年度使用額の使用計画 |
翌年度に必要な材料を購入して実施する。
|
