研究課題
アルツハイマー病（AD）の予防・治療薬の開発を目的として、我々はアミロイドβ(Aβ)の凝集と神経細胞毒性を抑制する化合物の開発を行った。Aβにはアミノ酸残基数の違いによりAβ1-40、Aβ1-42が存在する。Aβ1-42はAβ1-40よりもC末端にアミノ酸が二残基多く、特に高い凝集能を有する。また、凝集過程で発生する活性酸素が神経細胞毒性の一因であるとが報告されている。我々はAβの凝集と発生する活性酸素を消去することでADの進行抑制が可能と考え、高い凝集能を有するAβ1-42のC末端ペプチドモチーフ(Aβn-42)に抗酸化物質としてビタミンEの芳香環部分(Tx)を付加させた化合物(TxAβn-42)を設計・合成した。これらの化合物はAβ1-42の凝集を強く抑制した。また、Aβ1-42による神経毒性を強力に抑制した。H29年度は、さらに強力な活性の向上を目指して、抗酸化作用を有するカフェ酸(Ca)にC末端ペプチドモチーフを共役させた化合物(CaAβn-42)を合成した。これらの化合物はAβ1-42の凝集を強く抑制し、その作用はペプチド鎖の伸張とともに増強した。強力なAβ1-42凝集阻害効果を有するCaAβ38-42について神経細胞毒性に対する抑制効果を検討した結果、5μMでAβ1-42による神経細胞毒性をほぼ完全に抑制することがわかった。また、Aβ1-42を添加した神経細胞からは大量の活性酸素の生成が確認されるが、この化合物を添加すると活性酸素の量は大きく軽減されることがわかった。以上の結果より、C末端ペプチドモチーフを有するビタミンE誘導体TxAβ36-42およびカフェ酸誘導体CaAβ38-42はAβ1-42による神経細胞毒性を凝集阻害作用と抗酸化作用で強力に抑制することが明らかとなった。これらの化合物は新しいAD予防・治療薬のシーズとなることが期待される。
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