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2016 年度 実績報告書

ビタミンD受容体を標的とする可逆的な共有結合型リガンドの創製

研究課題

研究課題/領域番号 26460155
研究機関昭和薬科大学

研究代表者

山本 恵子  昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90147017)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードビタミンD / ビタミンD受容体 / 共有結合 / ESI-MS / 結晶構造解析 / マイケル付加
研究実績の概要

27年度に合成したカルボニル基とシアノ基の二つの電子吸引基をもつ目的のエノン化合物はビタミンD受容体(VDR)のアゴニストであった。そこで、当該化合物が共有結合を形成するかESI-MSを用いて検討した。その結果、apoVDRのピークよりリガンドの分子量分シフトしたピークは観察されず、共有結合形成を確認することはできなかった。続いて当該化合物とVDRの共結晶化を試みたところ、共結晶が得られた。X線結晶構造解析の結果、当該化合物はVDRのHis393、His301と共有結合しておらず、24位のカルボニル基がHis393と水素結合していることが示された。共有結合形成のための反応点とHis393の距離が長すぎた(遠すぎた)ためと考えられる。本研究の結果に基づいて、今後は反応点を近づけるために、25,26位に二重結合をもち、26位にカルボン酸と電子吸引基をもつ化合物が共有結合形成できるかもしれないと考えている。本研究と関連する非可逆的共有結合型リガンド(ESI-MSで共有結合形成は確認済み)の結晶構造解析も行い、詳細な結合様式が明らかになった。興味深いことにVDR中に共有結合型と非共有結合型が混在していた。
研究期間全体を通じて実施した研究の成果は以下の通りである。①a位に2つ目の電子吸引基をもつエノンを側鎖に備えたリトコール酸誘導体を合成した。②a位に2つ目の電子吸引基をもつエノンを側鎖に備えた活性型ビタミンD誘導体を合成し、VDRのアゴニストであることを明らかにした。③合成した活性型ビタミンD誘導体とVDRの共有結合は確認できなかった。④合成した活性型ビタミンD誘導体とVDRの共結晶構造解析を行った。⑤非可逆的共有結合型リガンドの共結晶構造解析も行った。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] SRC2-3 binds to vitamin D receptor with high sensitivity and strong affinity.2017

    • 著者名/発表者名
      Egawa D, Itoh T, Kato A, Kataoka S, Anami Y, Yamamoto K.
    • 雑誌名

      Bioorg Med Chem.

      巻: 25 ページ: 568-574

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2016.11.020

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Helix12-stabilization antagonist of vitamin D receptor2016

    • 著者名/発表者名
      Kato A, Anami Y, Egawa D, Itoh T, Yamamoto K.
    • 雑誌名

      Bioconjugate Chem.

      巻: 27 ページ: 1750-1761

    • DOI

      10.1021/acs.bioconjchem.6b00246

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Apo- and Antagonist-Binding Structures of Vitamin D Receptor Ligand-Binding Domain Revealed by Hybrid Approach Combining Small-Angle X-ray Scattering and Molecular Dynamics.2016

    • 著者名/発表者名
      Anami Y, Shimizu N, Ekimoto T, Egawa D, Itoh T, Ikeguchi M, Yamamoto K.
    • 雑誌名

      J. Med. Chem.

      巻: 59 ページ: 7888-7900

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.6b00682

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] ビタミンD受容体と電子求引基を有するリガンド間の共有結合形成2016

    • 著者名/発表者名
      吉澤麻美、堀竜也、穴見康昭、加藤晃、吉本暢子、伊藤俊将、山本恵子
    • 学会等名
      第27回日本レチノイド研究会学術集会
    • 発表場所
      東京都町田市 昭和薬科大学
    • 年月日
      2016-10-22
  • [学会発表] アンタゴニスト結合による VDR の構造変化 : HDX 解析と結晶構造解析を用いて2016

    • 著者名/発表者名
      加藤晃、伊藤俊将、山本恵子
    • 学会等名
      日本ビタミン学会第68回大会
    • 発表場所
      富山県富山市(富山国際会議場)
    • 年月日
      2016-06-17

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公開日: 2018-01-16  

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