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2014 年度 実施状況報告書

がんに集積する含ホウ素薬剤の設計・合成と二重共鳴MRI及び中性子捕捉療法への適用

研究課題

研究課題/領域番号 26460156
研究機関東京理科大学

研究代表者

青木 伸  東京理科大学, 薬学部, 教授 (00222472)

研究分担者 安部 良  東京理科大学, 生命医科学研究所, 教授 (20159453)
西道 隆臣  独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 神経蛋白制御研究チーム・チームリーダー (80205690)
小野 公二  京都大学, 原子炉実験所, 教授 (90122407)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード中性子捕捉療法 / ホウ素 / NMR / MRI
研究実績の概要

本研究は、BNCTへの利用を目的として、がん組織へ集積する新たな含ホウ素薬剤を設計・合成し、そのがん細胞内への導入率を評価する。同時に、ホウ素NMR (MRI)によって薬剤自身の体内分布の観測、および中性子照射によるがん治療効果の検討・評価を行う。
申請者らは、ホウ素をもつ、金属イオンの大環状ポリアミン型NMRプローブを合成し、金属錯体を生成するとC-B結合が加水分解してホウ酸(B(OH)3)が生成する反応を利用して、Jurkat細胞内Zn2+を11B NMR(In-cell 11B NMR)で検出した。そこで平成26年度は、この知見を基盤として、疎水性ホウ素クラスターであるカルボランを側鎖に導入した化合物を合成した。より感度が高いと考えられた1H-11B二重共鳴MRI法で、1H-11B結合をもつo-carboraneを画像化することに成功したが、パルスシークエンスを改良しても画像を鮮明化できなかった。一方、11B MRI測定を行ったところ、カルボランの11Bシグナルを比較的鮮明に観測することができた。ICP-AESによって細胞内への移行も確認した。
さらに、本研究の途中で、この化合物に金属イオンを加えるとo-carborane骨格が分解し、複数のホウ酸が遊離することを発見した。そして、11B NMR(MRI)シグナル変化の検出に成功した。この反応では、水溶性の高いホウ酸が細胞外へ出にくくなることも考えられるので、BNCTにも有効であると期待している。
一方、本学の坂口・菅原らが発見したSulfoquinovosylacyl-1,3-propanediol (SQAP)の疎水性長鎖カルボン酸部分にo-carborane導入した化合物の合成にも成功した。しかし残念ながら、この化合物の細胞移行性は上記の化合物より悪いことが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度合成を計画していた化合物の殆どは、その合成をほぼ達成し、細胞内への取り込みの測定も行った。一部、物性や細胞導入率の測定が済んでいないものについては、平成27年度に定量評価する。京都大学原子炉実験所の原子炉の休止状態が長く続いている事情があり、実際に細胞を用いた中性子照射実験を平成27年度以降に行いたい。

今後の研究の推進方策

上記「研究実績の概要」項で述べた大環状ポリアミン型のホウ素クラスターを細胞へ導入し、できれば中性子照射実験を行いたい。上記したo-carborane骨格の金属イオンによる分解反応は、世界初の反応であり、BNCTに新しい手法を提供する可能性があるので、本反応の反応機構を明らかにする。また、この分解反応には高温(50 oC)と日単位の長い時間が必要なので、分解活性の高い分子の設計と合成を行う予定である。11B MRI (Magnetic Resonance Imaging)によって、細胞内移行や、担がんモデルマウスなどの小動物における体内分布を観測する。さらに、その知見をもとに、実際にホウ素薬剤を導入したモデル動物に中性子を照射し、BNCTにおける有用性を確認する。

次年度使用額が生じた理由

計画当初よりも経費が節約できたため

次年度使用額の使用計画

平成27年度以降、消耗品またはその他の経費として使用する予定である

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 5件) 学会発表 (13件) (うち招待講演 4件) 図書 (2件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Synthesis of Disaccharide Nucleosides by Direct O-Glycosylation of Natural Nucleosides with Thioglycoside Donors2015

    • 著者名/発表者名
      Shin Aoki, Taketo Fukumoto, Taiki Itoh, Masayuki Kurihara, Shigeto Saito, and Shinya Komabiki
    • 雑誌名

      Chemistry-Asian Journal

      巻: 10 ページ: 740-751

    • DOI

      10.1002/asia.201403319

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Design, Synthesis, and Photochemical Reactivation of Caged Prodrugs of 8-Hydroxyquinoline-base Enzyme Inhibitors2014

    • 著者名/発表者名
      Shinya Ariyasu, Yuki Mizuseda, Kengo Hanaya, Miho Suetsugu, and Shin Aoki
    • 雑誌名

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      巻: 67 ページ: 642-648

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Supramolecular Phosphatases Formed by the Self-Assembly of Bis(Zn2+-cyclen) Complex, Copper(II), and Barbital Derivatives in Water (Cyclen = 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane)2014

    • 著者名/発表者名
      Mohd Zulkefeli, Yosuke Hisamatsu, Asami Suzuki, Yuya Miyazawa, Motoo Shiro, and Shin Aoki,
    • 雑誌名

      Chemistry, An Asian Journal

      巻: 9 ページ: 2831-2841

    • DOI

      10.1002/asia.201402513

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Design and Synthesis of 8-Hydroxyquinoline-based Radioprotective Agents2014

    • 著者名/発表者名
      Shinya Ariyasu, Akiko Sawa, Akinori Morita, Kengo Hanaya, Misato Hoshi, Ippei Takahashi, Bing Wang, and Shin Aoki
    • 雑誌名

      Bioorganic and Medicinal Chemistry

      巻: 22 ページ: 3891-3905

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2014.06.017

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] AS-2, A Novel Inhibitor of p53-Dependent Apoptosis, Prevents Apoptotic Mitochondrial Dysfunction in A Transcription-Independent Manner and Protects Mice from a Lethal Dose of Ionizing Radiation2014

    • 著者名/発表者名
      Akinori Morita, Shinya Ariyasu, Bing Wang, Tetsuo Asanuma, Takayoshi Onoda, Akiko Sawa, Kaoru Tanaka, Ippei Takahashi, Shotaro Togami, Mitsuru Nenoi, Toshiya Inaba, and Shin Aoki
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communication

      巻: 450 ページ: 1498-1504

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.201407.037

    • 謝辞記載あり
  • [学会発表] 亜鉛酵素・タンパクを標的とする新薬剤の開発2015

    • 著者名/発表者名
      青木伸
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(神戸市)
    • 年月日
      2015-03-26 – 2015-03-28
    • 招待講演
  • [学会発表] Design and Synthesis of 8-Hydroxyquinoline Derivatives for the Diagnosis and Treatment of Cancer2014

    • 著者名/発表者名
      Shin Aoki
    • 学会等名
      4th World Conference on Cancer Science and Therapy (WCCST2014)
    • 発表場所
      Chicago, USA
    • 年月日
      2014-10-20 – 2014-10-22
    • 招待講演
  • [学会発表] 疾病の診断と治療のための有機・無機システムの設計と構築-東京理科大学における異分野連携-2014

    • 著者名/発表者名
      青木 伸
    • 学会等名
      第56回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      昭和薬大(町田市)
    • 年月日
      2014-10-04 – 2014-10-04
    • 招待講演
  • [学会発表] o-carboraneを有する金属検出用11B NMRプローブの設計・合成と機能評価2014

    • 著者名/発表者名
      西浦由紀子、田中智博、久松洋介、青木伸
    • 学会等名
      第56回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      昭和薬大(町田市)
    • 年月日
      2014-10-04 – 2014-10-04
  • [学会発表] ぺプチドを導入したトリスシクロメタレート型イリジウム(III)錯体の設計・合成と生物活性評価2014

    • 著者名/発表者名
      久松 洋介、鈴木 希美、渋谷 愛、田中 裕志、犬飼 岳史、鈴木 利宙、安部 良、青木 伸
    • 学会等名
      第8回バイオ関連化学シンポジウム
    • 発表場所
      岡山大学津島キャンパス
    • 年月日
      2014-09-11 – 2014-09-13
  • [学会発表] Chemistry and Biomedical Applicatoins of Hydroxyquinoline Derivatives2014

    • 著者名/発表者名
      Shin Aoki
    • 学会等名
      3rd International Postgraduate Conference on Pharmaceutical Sciences 2014 (iPoPS2014)
    • 発表場所
      Puncak Alam campus of Universiti Teknologi MARA, Malaysia
    • 年月日
      2014-08-11 – 2014-08-12
    • 招待講演
  • [学会発表] Design and, Synthesis of o-Carborane Derivatives as 11B NMR Probes of d-Block Metal Ions2014

    • 著者名/発表者名
      Yukiko Nishiura, Tomohiro Tanaka, Yosuke Hisamatsu, and Shin Aoki
    • 学会等名
      3rd International Postgraduate Conference on Pharmaceutical Sciences 2014 (iPoPS2014)
    • 発表場所
      Puncak Alam campus of Universiti Teknologi MARA, Malaysia
    • 年月日
      2014-08-11 – 2014-08-12
  • [学会発表] Design and Synthesis of Cyclometalated Iridium Complexes as Photochemical and Biomedical Tools2014

    • 著者名/発表者名
      Shin Aoki, Yosuke Hisamatsu, Akihiro Nakagawa, Ai Shibuya, Aya Kando, Hiroshi Tanaka, Nozomi Suzuki
    • 学会等名
      26th International Conference on Organometallic Chemistry (ICOMC2014)
    • 発表場所
      ロイトンホテル札幌(札幌)
    • 年月日
      2014-07-13 – 2014-07-18
  • [学会発表] Design and Synthesis of Red-Color Emitting Cyclometalated Iridium(III) Complexes and Their Biological Applications as pH Probes and Singlet Oxygen Sensitizers2014

    • 著者名/発表者名
      Aya Kando, Akihiro Nakagawa, Yosuke Hisamatsu, and Shin Aoki
    • 学会等名
      26th International Conference on Organometallic Chemistry (ICOMC2014)
    • 発表場所
      ロイトンホテル札幌(札幌)
    • 年月日
      2014-07-13 – 2014-07-18
  • [学会発表] Design, Synthesis and Evaluation of 11B NMR Probes of d-Block Metal Ions.2014

    • 著者名/発表者名
      Yukiko Nishiura, Yosuke Hisamatsu, Tomohiro Tanaka, Toshihiro Suzuki, Ryo Abe, and Shin Aoki
    • 学会等名
      26th International Conference on Organometallic Chemistry (ICOMC2014)
    • 発表場所
      ロイトンホテル札幌(札幌)
    • 年月日
      2014-07-13 – 2014-07-18
  • [学会発表] シクロメタレート型イリジウム錯体―ペプチドハイブリッドによるがん細胞のイメージングと細胞死誘導2014

    • 著者名/発表者名
      久松 洋介、渋谷 愛、鈴木 希美、青木 伸
    • 学会等名
      第9回日本ケミカルバイオロジー学会
    • 発表場所
      大阪大学豊中キャンパス(豊中市)
    • 年月日
      2014-06-11 – 2014-06-13
  • [学会発表] 長鎖アルキル基を導入した複核亜鉛錯体の自己集積による疎水性超分子ホスファターゼの構築とリン酸加水分解活性2014

    • 著者名/発表者名
      青木 伸、宮澤 有哉、久松 洋介、鈴木 麻美、米田 翔、田中 亮
    • 学会等名
      第12回ホストゲスト化学シンポジウム
    • 発表場所
      東工大大岡山キャンパス(東京)
    • 年月日
      2014-05-31 – 2014-06-01
  • [学会発表] ヌクレオシドのO-グリコシル化反応によるdisaccharide nucleosideの合成2014

    • 著者名/発表者名
      福本 健人、伊藤 太基、栗原 正幸、青木 伸
    • 学会等名
      第67回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
    • 発表場所
      慶應義塾大学理工学部矢上キャンパス(横浜市)
    • 年月日
      2014-05-17 – 2014-05-17
  • [図書] Synergy in Supramolecular Chemistry2015

    • 著者名/発表者名
      Shin Aoki, Mohd Zulkefeli, Yosuke Hisamatsu, and Masanori Kitamura
    • 総ページ数
      339 (33-56)
    • 出版者
      CRC
  • [図書] マクマリー生物有機化学 基礎化学編 第4版(原書第7版)2015

    • 著者名/発表者名
      菅原二三男監訳
    • 総ページ数
      382 (226-267)
    • 出版者
      丸善
  • [産業財産権] チオアルドヘキソース誘導体及びその製造方法2015

    • 発明者名
      青木伸、田中智博、久松洋介、澤本泰宏、坂口謙吾、菅原二三男
    • 権利者名
      青木伸、田中智博、久松洋介、澤本泰宏、坂口謙吾、菅原二三男
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2015-027694
    • 出願年月日
      2015-02-16

URL: 

公開日: 2016-05-27  

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