| 研究課題/領域番号 |
26460162
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| 研究機関 | 大阪大谷大学 |
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研究代表者 |
広川 美視 大阪大谷大学, 薬学部, 准教授 (40454582)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 創薬研究 / 多剤耐性菌 / 抗生物質 / リューロムチリン / 治癒効果 |
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| 研究実績の概要 |
黄色ブドウ球菌感受性菌だけでなく多剤耐性菌に有効かつ交差体制のない新規抗菌剤の創製を目指し、市販薬と大きく異なる構造である5-6-8員環縮合構造を持つ三環系ジテルペノイド・リューロムチリンをシード化合物として、独自の着想を基に分子設計を行い、高い水溶性を持ちかつ強い抗菌活性を示す化合物を見出している。さらに新規医薬品として開発可能な魅力的な化合物を見出すべく、新規化合物の合成及びその抗菌活性を評価している。新規化合物は、昨年に引き続きプリンカルボン酸部位とピペラジンの結合様式をカルバメートに固定し、合成して得られた種々の置換基をプリン環に導入し最終目的物へと誘導した。導入する置換基は、５～６員環ヘテロ環を持つ化合物を中心に合成した化合物または市販品である。重要中間体の合成方法は、研究計画書に示しているルートに従っているが、プリン環6位クロロ基と各種置換基との反応条件を検討した結果、溶媒をDMFからTHFに変更することにより収率の向上が見られた。また、ある置換基の導入により、黄色ブドウ球菌（S. aureus MSSA1）に比較し多剤耐性菌（S. aureus KMP9）に非常に強い抗菌活性を持つ化合物を見出すことができた。この化合物は、黄色ブドウ球菌（S. aureus MSSA1）に感染させたカイコによる治癒効果の測定において強い治癒効果が見られ、体内動態を示す指標であるED50/MIC値も10以下であった。カイコを利用したこの評価系において、ED50/MIC値が10以下の化合物は、市販されている抗菌剤に匹敵する非常に良好な体内動態を示すことを意味しており、有望化合物として期待できる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の研究計画通りに化合物合成を行い、黄色ブドウ球菌感受性菌だけでなく多剤耐性菌にも有効であり、比較的良好な体内動態を示し、かつ治癒効果のある化合物の合成に成功している点で、初期の目的を達成していると考える。さらに、今回合成した化合物に、多剤耐性菌（S. aureus KMP9）に非常に強い抗菌活性を示し、カイコを用いた評価系においても望ましい治癒効果を示す化合物を見出せたことは、今後の合成計画において大きな進歩であると言える。ただし、化合物合成の面において、評価に必要な量を合成する上では大きな問題ではないが、選択性に問題を残しており、さらなる条件検討が必要という点において遅れていると判断する。
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| 今後の研究の推進方策 |
H27年度に得られた結果を基に、引き続き新規化合物の合成を行う。具体的には、プリン環6位に導入するヘテロ環の変換やヘテロ環の大きさを変換した化合物を合成すること、多剤耐性菌に強い活性を示した置換基の構造活性相関研究を行うこと、さらにin vitro及びin vivoにおいて良好な抗菌活性を示した化合物においては、光学異性体の合成を行いその抗菌活性を評価すること、の３点を中心に研究を進める。その後は、H28年度研究計画にも記載しているようにスペーサー部位の変更およびムチリン環の修飾等の合成展開を行う。新規合成化合物は、標準的な黄色ブドウ球菌感受性菌を指標にした抗菌活性評価を行い、有望化合物においては、多剤耐性菌（S. aureus KMP9）に対する抗菌活性評価ならびにカイコを用いた評価系におけるin vivo抗菌活性評価を外部機関に依頼する。さらに、今年度は、特許出願のための資料作成準備を行う予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
送料及び文具費として残していた分。
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| 次年度使用額の使用計画 |
27年度同様、有機合成化学による新規化合物の創製研究および一般的な感受性菌に対する抗菌活性測定試験、および有望な化合物の多剤耐性菌への効果とin vivo活性の評価を外部機関に依頼する予定である。参加学会としては、日本薬学会、メディシナルケミストリーシンポジウム、化学療法学会を予定している。内訳は、新規化合物合成に使用する試薬等の費用25万円、学会参加費10万円、抗菌活性測定外部依頼費55万円である。外部依頼費が予定より多く計上されているが、有望化合物のin vivo抗菌活性評価依頼件数が予定より多くなることが見込まれるためである。
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