| 研究課題/領域番号 |
26460162
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| 研究機関 | 大阪大谷大学 |
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研究代表者 |
広川 美視 大阪大谷大学, 薬学部, 准教授 (40454582)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 創薬研究 / 多剤耐性菌 / 抗生物質 / リューロムチリン / 治癒効果 |
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| 研究実績の概要 |
黄色ブドウ球菌感受性菌だけでなく多剤耐性菌に有効かつ交差耐性のない新規抗菌剤の創製を目指し、市販薬と大きく異なる構造である5－6－8員環縮合構造を持つ三環系ジテルペノイド・リューロムチリンをシード化合物として、独自の着想を基に分子設計を行い、高い水溶性を持ちかつ強い抗菌活性を示す化合物を見出している。さらに新規医薬品として開発可能な魅力的な化合物を見出すべく、新規化合物の合成及びその抗菌活性の評価を行っている。新規化合物は、昨年に引き続きプリンカルボン酸部位とピペラジンの結合様式をカルバメートに固定し、種々の置換基をプリン環の6位に導入し、最終目的物へと誘導している。導入する置換基は、４～６員環ヘテロ環を持つ化合物を中心に合成し、置換位置、ヘテロ原子の種類等を変更している。重要中間体の合成法は、研究計画書に示しているルートに従っている。
合成により得られた新規化合物の抗菌活性は、置換基の影響を大きく受けており、置換基によっては、黄色ブドウ球菌（S. aureus MSSA1）に比較し多剤耐性菌（S. aureus KMP9）に非常に強い抗菌活性（MIC比100倍以上）を持ち、黄色ブドウ球菌（S. aureus MSSA1）に感染させたカイコによる治癒効果の測定において、非常に優れた体内動態（ED50/MIC値が2.2）を示す化合物や、感受性菌及び耐性菌に同等に効果があり、カイコを利用した評価系でも良好な結果を得ている化合物も見出せている。
カイコを利用したこの評価系において、ED50/MIC値が10以下の化合物は、市販されている抗菌剤に匹敵する良好な体内動態を示すことを意味しており、有望化合物として期待できる（文献値は、MINO：9.8、VCM：0.3、LZD：2.3）。また、有望化合物の光学活性体の合成にも着手している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究計画に従い新規化合物の合成を行い、黄色ブドウ球菌感受性菌だけでなく多剤耐性菌にも有効であり、比較的良好な体内動態を示し、かつ治癒効果のある化合物の合成に成功している。さらに、今回合成した化合物に、多剤耐性菌（S. aureus KMP9）に非常に強い抗菌活性を示し、カイコを用いた評価系においても好ましい体内動態を示す化合物を見出せたことから、現在、それら化合物の光学異性体の合成に着手しており、構造活性相関に関する新たな知見が得られることが期待される。
化合物合成の面においては、評価に必要な量を合成する上では問題ではないが、プリン環6位へ導入された置換基によっては、その後の合成において、9位に導入する置換基を位置選択的に導入できていないこと、および導入の際の塩基性条件により9位に置換したスペーサー部分が脱離する事等、最適条件を見いだせていないという点において遅れていると判断する。
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| 今後の研究の推進方策 |
H28年度に得られた結果を基に、引き続き新規化合物の合成を行う。特にすでに着手している光学異性体の合成とその活性評価を行うことを最優先とする。
新規化合物の合成は、プリン環6位に導入するヘテロ環の変換を中心とするが、今年度は、ムチリン環のビニル基を変換（還元または酸化）した化合物も合成し、感受性菌及び多剤耐性菌に対し強い活性を示した置換基をプリン環に導入した化合物の合成を行う。
合成した新規化合物は、標準的な黄色ブドウ球菌感受性菌を指標にした抗菌活性評価を行い、有望化合物においては、多剤耐性菌（S. aureus KMP9）に対する抗菌活性評価ならびにカイコを用いた評価系における抗菌活性評価を外部機関に依頼し、in vivoでの抗菌活性及び体内動態を評価し、その構造活性相関研究を行う。
特許に関しては、今年度出願予定であったが、有望化合物の特性を見極め研究の方向性を決定するために、さらに新規化合物の合成・評価を行った後の出願を考えている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
送料及び文具費用
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| 次年度使用額の使用計画 |
H28年度同様、有機合成化学による新規化合物の創製研究および一般的な感受性菌に対する抗菌活性測定試験、および有望な化合物の多剤耐性菌への効果とin vivo活性の評価を外部機関に依頼する予定である。参加学会としては、日本薬学会、メディシナルケミストリーシンポジウムを予定している。今年度は、国際化学療法学会への参加を予定していたが、米国微生物学会議と合同開催のため、開催時期が変更になったことを受け予定の発表が困難となった。そのため学会参加費用分を抗菌活性評価に充てる。内訳は、新規化合物合成に使用する試薬等の費用25万円、学会参加費20万円、抗菌活性測定外部依頼費75万円である。
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