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2017 年度 実績報告書

安定化ヘリカルペプチドを用いた標的タンパク質分解誘導剤の創製

研究課題

研究課題/領域番号 26460169
研究機関国立医薬品食品衛生研究所

研究代表者

出水 庸介  国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 部長 (90389180)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2018-03-31
キーワードヘリカル構造 / ユビキチン-プロテアソームシステム / Hisタグタンパク質 / 膜透過ペプチド
研究実績の概要

低分子医薬品と抗体医薬の利点を併せ持つペプチド医薬品は新たな創薬シーズとして注目を集めている。本研究では、ペプチドのヘリカル二次構造制御に関する研究、核内受容体-コアクチベータ結合阻害ペプチドに関する研究、プロテインノックダウン法による標的タンパク質分解誘導剤に関する研究、を併せることで、「安定化ヘリカルペプチドを用いた標的タンパク質の分解誘導剤の創製」を行うことを目的とした。本年度は、①NOTCHタンパク質を分解誘導できるペプチド、②Hisタグ融合タンパク質を分解誘導できるペプチドの開発を行なった。①に関しては、NOTCHに結合するコアクチベータの部分配列をテンプレートとして側鎖架橋によるヘリカル構造の安定化を行ったペプチドと、ユビキチンリガーゼに結合するMV1をコンジュゲートした分子MV1-PEPを設計-合成した。MOLT-4細胞を用いてタンパク質の分解をウェスタンブロットにより評価した結果、MV1-PEPは、NOTCH1を選択的に分解誘導することを明らかとした。②に関しては、ユビキチンリガーゼに結合するMV1、代表的な細胞膜透過ペプチドであるノナアルギニンR9、およびHisタグリガンドであるNiNTAをコンジュゲートした分子MV1-R9-NiNTAを設計-合成した。HT1080細胞にHisタグCRABP-IIタンパク質を安定発現させ、MV1-R9-NiNTAによるタンパク質の分解誘導を評価した結果、Hisタグタンパク質を効率的に分解誘導できることを明らかとした。本手法は、ユビキチン-プロテアソーム系で分解誘導できるタンパク質のスクリーニング、タンパク質の機能解析などに応用できる。

  • 研究成果

    (47件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (12件) (うち査読あり 12件) 学会発表 (34件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Rational design and synthesis of post-functionalizable peptide foldamers as helical templates 5.発行年2017

    • 著者名/発表者名
      T. Misawa,* Y. Kanda, Y. Demizu*
    • 雑誌名

      Bioconj. Chem.

      巻: 28 ページ: 3029-3035

    • DOI

      10.1021/acs.bioconjchem.7b00621

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Right-handed and left-handed helical structures with fourteen (R)-chiral centers2017

    • 著者名/発表者名
      R. Eto, M. Oba, A. Ueda, T. Uku, M. Doi, Y. Demizu, M. Kurihara, M. Tanaka*
    • 雑誌名

      Chem. Eur. J.

      巻: 23 ページ: 18120-18124

    • DOI

      doi.org/10.1002/chem.201705306

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Preorganized cyclic alpha,alpha-disubstituted alpha-amino acids bearing functionalized side chains that act as peptide-helix inducers2017

    • 著者名/発表者名
      H. Kobayashi, T. Misawa, K. Matsuno, Y. Demizu*
    • 雑誌名

      J. Org. Chem.

      巻: 82 ページ: 10722-10726

    • DOI

      10.1021/acs.joc.7b01946

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of a peptide-based inducer of protein degradation targeting NOTCH12017

    • 著者名/発表者名
      N. Ohoka, T. Misawa, M. Kurihara, Y. Demizu,* M. Naito*
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 27 ページ: 4985-4988

    • DOI

      doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.10.011

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Simple and efficient knockdown of His-tagged proteins by ternary molecules consist of His-tag ligand, ubiquitin ligase ligand and cell penetrating peptide2017

    • 著者名/発表者名
      T. Hattori, K. Okitsu, N. Yamazaki, N. Ohoka, N. Shibata, T. Misawa, M. Kurihara, Y. Demizu,* M. Naito*
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 27 ページ: 4478-4481

    • DOI

      doi: 10.1016/j.bmcl.2017.08.001

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of helix-stabilized antimicrobial peptides composed of lysine and hydrophobic alpha,alpha-disubstituted alpha-amino acid residues2017

    • 著者名/発表者名
      T. Misawa, M. Imamura, Y. Ozawa, K. Haishima, M. Kurihara, Y. Kikuchi,* Y. Demizu*
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 27 ページ: 3950-3953

    • DOI

      doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.07.074

    • 査読あり
  • [雑誌論文] PNA monomers fully compatible with standard Fmoc-based solid-phase synthesis of pseudocomplementary PNA2017

    • 著者名/発表者名
      T. Sugiyama,* G. Hasegawa, C. Niikura, K. Kuwata, Y. Imamura, Y. Demizu, M. Kurihara, M. Takano, A. Kittaka*
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 27 ページ: 3337-3341

    • DOI

      doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.06.015

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Low pH-responsive change in side chain structure of an amino acid from cyclic acetal to acyclic diol leads to conformational change in a peptide from a helical to random structure2017

    • 著者名/発表者名
      K. Furukawa, M. Oba,* K. Toyama, G. O. Opiyo, Y. Demizu, M. Kurihara, M. Doi, M. Tanaka*
    • 雑誌名

      Org. Biomol. Chem.

      巻: 15 ページ: 6302-6305

    • DOI

      10.1039/C7OB01374D

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Helical L-Leu-based peptides having chiral five-membered carbocyclic ring amino acids with an ethylene acetal moiety2017

    • 著者名/発表者名
      Y. Koba, A. Ueda, M. Oba, M. Doi, Y. Demizu, M. Kurihara, M. Tanaka*
    • 雑誌名

      ChemistrySelect

      巻: 2 ページ: 8108-8114

    • DOI

      doi.org/10.1002/slct.201700832

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of an ON/OFF switchable fluorescent probe targeting His tag fused proteins in living cells2017

    • 著者名/発表者名
      K. Okitsu, T. Misawa,* T. Shoda, M. Kurihara, Y. Demizu*
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 27 ページ: 3417-3422

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2017.05.087

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficient synthesis of a multi-substituted diphenylmethane skeleton as a steroid mimetic2017

    • 著者名/発表者名
      T. Misawa,* K. Tanaka, Y. Demizu, M. Kurihara*
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 27 ページ: 2590-2593

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2017.03.066

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tamoxifen and fulvestrant hybrid showed potency as a selective estrogen receptor down- regulator2017

    • 著者名/発表者名
      T. Shoda,* M. Kato, T. Fujisato, Y. Demizu, H. Inoue, M. Naito, M. Kurihara*
    • 雑誌名

      Med. Chem. (Bentham)

      巻: 13 ページ: 206-213

    • DOI

      10.2174/1573406412666160805101408

    • 査読あり
  • [学会発表] タンパク質の寿命を制御できる分子の開発2018

    • 著者名/発表者名
      出水庸介
    • 学会等名
      生体分子コバレント修飾の革新的解析拠点形成シンポジウム(招待講演)
    • 招待講演
  • [学会発表] 種々の側鎖官能基を有する環状α,α-ジ置換アミノ酸の合成と含有ペプチドの機能評価2018

    • 著者名/発表者名
      辻厳一郎,小林寛幸,三澤隆史,木下恵愛,松野研司,出水庸介
    • 学会等名
      日本薬学会第138回年会
  • [学会発表] 多様な官能基修飾を志向したヘリカルテンプレートペプチドの開発2018

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史,諫田泰成,出水庸介
    • 学会等名
      日本薬学会第138回年会
  • [学会発表] LC-CDを用いた危険ドラッグMethylphenidate類似体のキラル分析2018

    • 著者名/発表者名
      河村麻衣子,三澤隆史,出水庸介,花尻瑠理,袴塚高志
    • 学会等名
      日本薬学会第138回年会
  • [学会発表] グアニンPNAモノマーの新規カチオン性アナログ2018

    • 著者名/発表者名
      杉山亨,小原美咲,桑田啓子,今村保忠,出水庸介,栗原正明,橘高敦史
    • 学会等名
      日本薬学会第138回年会
  • [学会発表] 側鎖上にキラルなアセタールを有する4員環状ジ置換アミノ酸よりなるペプチドの二次構造解析2018

    • 著者名/発表者名
      江藤諒,大庭誠,上田篤志,土井光暢,出水庸介,栗原正明,宇久翼,田中正一
    • 学会等名
      日本薬学会第138回年会
  • [学会発表] キラルな3員環状アミノ酸の合成と含有ペプチドのコンフォメーション解析2018

    • 著者名/発表者名
      古場百合恵,池田光生,上田篤志,大庭誠,出水庸介,土井光暢,田中正一
    • 学会等名
      日本薬学会第138回年会
  • [学会発表] Development of helical cell penetrating peptides using non-proteinogenic amino acids2017

    • 著者名/発表者名
      Yamashita, H., Misawa, M., Kurihara, M., Demizu, Y.
    • 学会等名
      Lindau Nobel Laureate Meetings 2017
    • 国際学会
  • [学会発表] 芳香族炭化水素受容体ユビキチンリガーゼをリクルートする新しいプロテインノックダウン化合物の開発2017

    • 著者名/発表者名
      大岡伸通,正田卓司,藤里卓磨,柴田識人,服部隆行,栗原正明,出水庸介,内藤幹彦
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
  • [学会発表] 側鎖に不斉中心を有する三員環状ジ置換アミノ酸とそのペプチドの合成2017

    • 著者名/発表者名
      池田光生,古場百合恵,上田篤志,大庭誠,出水庸介,栗原正明,田中正一
    • 学会等名
      第34回日本薬学会九州支部大会
  • [学会発表] Development of cationic cell-penetrating peptides focused on their secondary structures2017

    • 著者名/発表者名
      小林寛幸,三澤隆史,大庭誠,田中正一,内藤幹彦,松野研司,出水庸介
    • 学会等名
      第54回ペプチド討論会
  • [学会発表] Development of post functionalizable oligopeptides as helical templates2017

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史,出水庸介
    • 学会等名
      第54回ペプチド討論会
  • [学会発表] Peptide foldamers changing their conformations in response to low pH trigger2017

    • 著者名/発表者名
      古川かほり,大庭誠,遠山琴美,George Ouma Opiyo,出水庸介,栗原正明,土井光暢,田中正一
    • 学会等名
      第54回ペプチド討論会
  • [学会発表] Synthesis of chiral three-membered ring α,α-disubstituted α-amino acid and conformational analysis of its peptides2017

    • 著者名/発表者名
      古場百合恵,池田光生,上田篤志,大庭誠,出水庸介,土井光暢,田中正一
    • 学会等名
      第54回ペプチド討論会
  • [学会発表] Peptide nucleic acid possessing PreQ1 as a cationic analogue of guanine2017

    • 著者名/発表者名
      杉山亨,小原美咲,桑田啓子,今村保忠,出水庸介,栗原正明,高野真史,橘高敦史
    • 学会等名
      第54回ペプチド討論会
  • [学会発表] 二次構造制御に基づくペプチド創薬研究2017

    • 著者名/発表者名
      出水庸介,三澤隆史,栗原正明
    • 学会等名
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [学会発表] Post-modification可能なα,α-ジ置換アミノ酸の合成と含有ペプチドの二次構造解析2017

    • 著者名/発表者名
      小林寛幸,三澤隆史,松野研司,出水庸介
    • 学会等名
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [学会発表] 側鎖上にのみ不斉中心を持つ4員環状アミノ酸よりなるペプチドのヘリックス二次構造2017

    • 著者名/発表者名
      江藤諒,大庭誠,上田篤志,土井光暢,出水庸介,栗原正明,宇久翼,田中正一
    • 学会等名
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [学会発表] 二次構造に着目したカチオン性膜透過ペプチドの創製研究2017

    • 著者名/発表者名
      小林寛幸,三澤隆史,大庭誠,田中正一,内藤幹彦,松野研司,出水庸介
    • 学会等名
      第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [学会発表] 低pHに応答して二次構造を変化させるペプチドフォルダマーの開発2017

    • 著者名/発表者名
      大庭誠,古川かほり,遠山琴美,George Ouma Opiyo,出水庸介,栗原正明,土井光暢,田中正一
    • 学会等名
      第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [学会発表] 小員環状ジ置換アミノ酸を用いたヘリカル二次構造の制御に関する研究2017

    • 著者名/発表者名
      古場百合恵,上田篤志,大庭誠,出水庸介,土井光暢,田中正一
    • 学会等名
      第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [学会発表] 正電荷を帯びたグアニン誘導体をもつPNAの合成2017

    • 著者名/発表者名
      杉山亨,小原美咲,桑田啓子,今村保忠,出水庸介,栗原正明,橘高敦史
    • 学会等名
      第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [学会発表] カチオン性プロリン誘導体を含む細胞膜高透過性ペプチドの開発2017

    • 著者名/発表者名
      小林寛幸,三澤隆史,大庭誠,田中正一,内藤幹彦,松野研司,出水庸介
    • 学会等名
      第47回複素環化学討論会
  • [学会発表] 芳香族炭化水素受容体ユビキチンリガーゼをリクルートする新しいプロテインノックダウン化合物の開発2017

    • 著者名/発表者名
      大岡伸通,正田卓司,藤里卓磨,柴田識人,服部隆行,栗原正明,出水庸介,内藤幹彦
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] カチオン性プロリン誘導体を導入した細胞膜透過性ペプチドの開発2017

    • 著者名/発表者名
      小林寛幸,三澤隆史,内藤幹彦,出水庸介
    • 学会等名
      第61回日本薬学会関東支部大会
  • [学会発表] 多様な生理活性付与を志向した安定化ヘリカルテンプレートペプチドの開発2017

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史,出水庸介
    • 学会等名
      第61回日本薬学会関東支部大会
  • [学会発表] カチオン性プロリン誘導体を含む細胞膜透過性ペプチドの開発2017

    • 著者名/発表者名
      小林寛幸,三澤隆史,松野研司,出水庸介
    • 学会等名
      第49回若手ペプチド夏の勉強会
  • [学会発表] ジフェニルメタンを基本骨格とするリガンドの創製2017

    • 著者名/発表者名
      栗原正明,三澤隆史,出水庸介
    • 学会等名
      第3回Neo Vitamin D Workshop
  • [学会発表] コンピュータシミュレーションによる違法薬物の活性予測に関する研究2017

    • 著者名/発表者名
      出水庸介,田中理恵,袴塚高志,栗原正明,花尻瑠理
    • 学会等名
      日本法中毒学会第36回年会
  • [学会発表] 二次構造制御を基盤とした膜透過性ペプチドの開発2017

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史,小林寛幸,大庭誠,田中正一,栗原正明,出水庸介
    • 学会等名
      第33回日本DDS学会学術集会
  • [学会発表] キラルな三員環状ジ置換アミノ酸とそのペプチドの合成2017

    • 著者名/発表者名
      古場百合恵,池田光生,上田篤志,大庭誠,出水庸介,栗原正明,田中正一
    • 学会等名
      第54回化学関連支部合同九州大会
  • [学会発表] ヘリカルペプチドを用いたビタミンD受容体(VDR)―コアクチベータ相互作用阻害剤の創製2017

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史,出水庸介,栗原正明
    • 学会等名
      日本ビタミン学会第69回大会
  • [学会発表] Hisタグ融合タンパク質分解誘導分子の設計と合成2017

    • 著者名/発表者名
      沖津航陽,服部隆行,三澤隆史,栗原正明,内藤幹彦,出水庸介
    • 学会等名
      ケミカルバイオロジー第12回年会
  • [学会発表] 親水性分子の細胞内導入を志向した細胞膜高透過性ペプチドの開発2017

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史,大岡伸通,大庭誠,田中正一,内藤幹彦,栗原正明,出水庸介
    • 学会等名
      第15回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • [産業財産権] 構築物,及び,カーゴ分子を細胞内に輸送する方法2018

    • 発明者名
      出水庸介,三澤隆 史,大岡伸通,内藤幹彦
    • 権利者名
      出水庸介,三澤隆 史,大岡伸通,内藤幹彦
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2018000461

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公開日: 2018-12-17  

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