炎症性腸疾患時のタクロリムスの薬物体内動態と薬効制御におけるマイクロRNAの役割

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460195
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 池村 健治 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (70513935)
• 研究分担者: 奥田 真弘 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (70252426) ; 岩本 卓也 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (30447867) ; 荒木 俊光 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (70343217)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: マイクロＲＮＡ / 潰瘍性大腸炎 / P-糖タンパク質 / タクロリムス

研究実績の概要

昨年度までに、潰瘍性大腸炎モデルラットにおいて免疫抑制薬タクロリムスの経口吸収が増加することが明らかとなり、その機構の一部に小腸粘膜に発現するP-糖タンパク質(P-gp)の発現量の減少が関与する可能性を示唆した。さらに、潰瘍性大腸炎モデルラットにおける小腸のマイクロRNA（miRNA）発現量をマイクロアレイ及びin silicoにより解析した結果、発現上昇が認められたmiR-494がMDR1 mRNA の3’-非翻訳領域に相補的配列を有していた。本年度では、miR-494によるP-gpの発現調節機構について検討を行った。miR-494阻害剤及び前駆体をCaco-2細胞に導入後、P-gpのタンパク発現量及びmRNA発現量の変動を検討したが、変化は認められず、P-gpの発現調節におけるmiR-494の寄与は小さいことが示唆された。一方で、P-gpの転写調節には、核内受容体であるPXRおよびVDRが関与することが報告されており、潰瘍性大腸炎モデルラットでのP-gpの発現低下機構におけるPXR及びVDRの役割についてさらに検討を行ったが、PXR及びVDR mRNA発現量に有意な変動は認められなかった。潰瘍性大腸炎患者における腸管のP-gp発現量低下には、PXR非依存的な調節因子が関与していることが報告されていることからも、潰瘍性大腸炎モデルラットでのP-gp発現量低下にはPXR及びVDRを介した転写調節の寄与は少なく、別の調節因子が関与している可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Co-administration of proton pump inhibitors ameliorates nephrotoxicity in patients receiving chemotherapy with cisplatin and fluorouracil: a retrospective cohort study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikemura K, Oshima K, Enokiya T, Okamoto A, Oda H, Mizuno T, Ishinaga H, Muraki Y, Iwamoto T, Takeuchi K, Katayama N, Okuda M
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3296-7
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lansoprazole Exacerbates Pemetrexed-Mediated Hematologic Toxicity by Competitive Inhibition of Renal Basolateral Human Organic Anion Transporter 3 (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikemura K, Hamada Y, Kaya C, Enokiya T, Muraki Y, Nakahara H, Fujimoto H, Kobayashi T, Iwamoto T, Okuda M
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Disposition 巻: 44 ページ: 1543-1549
  • DOI: 10.1124/dmd.116.070722
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] ヒト有機アニオントランスポータに対するランソプラゾール光学異性体の阻害効果の評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 濱田裕悟、池村健治、岩本卓也、奥田真弘
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2017-03-25 – 2017-03-27
• [学会発表] Lansoprazole exacerbates pemetrexed-mediated hematological toxicity by competitive inhibition of renal basolateral human organic anion transporter 3 (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikemura K, Hamada Y, Kaya C, Enokiya T, Muraki Y, Nakahara H, Fujimoto H, Kobayashi T, Iwamoto T, Okuda M
  • 学会等名: 2016 AAPS ANNUAL MEETING AND EXPOSITION
  • 発表場所: Colorado Convention Center, Denver (USA)
  • 年月日: 2016-11-13 – 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] FP療法施行患者における腎機能に及ぼすプロトンポンプ阻害薬併用の影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大嶋康介、池村健治、榎屋友幸、岡本明大、小田裕靖、水野聡朗、石永一、村木優一、岩本卓也、垣東英史、竹内万彦、片山直之、奥田真弘
  • 学会等名: 第26回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-09-17 – 2016-09-19
• [学会発表] ペメトレキセド・カルボプラチン併用療法による血液毒性の増悪因子の評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 栢千夏、池村健治、濱田裕悟、榎屋友幸、村木優一、中原博紀、藤本源、小林哲、林雅彦、岩本卓也、奥田真弘
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2016
  • 発表場所: びわ湖ホール（滋賀県・大津市）
  • 年月日: 2016-06-25 – 2016-06-26
• [学会発表] 腎移植術後早期のタクロリムス血中濃度の一過性上昇とCYP3A5遺伝子多型との関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 榎屋友幸、池村健治、濱田裕悟、村木優一、岩本卓也、西川晃平、杉村芳樹、奥田真弘
  • 学会等名: 第33回日本TDM学会学術大会
  • 発表場所: 栃木県総合文化センター（栃木県・宇都宮市）
  • 年月日: 2016-05-28 – 2016-05-29
• [学会発表] ランソプラゾールはヒト有機アニオントランスポータ3(hOAT3)を介したペメトレキセドの輸送を競合的に阻害する (2016)
  • 著者名/発表者名: 濱田裕悟、池村健治、岩本卓也、奥田真弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第31年会
  • 発表場所: 長良川国際会議場（岐阜県・岐阜市）
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-21