| 研究課題/領域番号 |
26460197
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
檜垣 和孝 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (60284080)
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| 研究分担者 |
大河原 賢一 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (30291470)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 腸神経系 / セロトニン枯渇 / 有機アニオン系化合物 / 経口吸収挙動 / bioavailability / 分泌 / MRP2 / BCRP |
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| 研究実績の概要 |
経口投与後の薬物吸収を担う小腸は、その機能を主として腸神経系 (enteric nervous system, ENS) により支配されている。しかし、薬物吸収に及ぼすENSの影響について検討された例は依然として極めて少ない。セロトニン(5-HT)は、ENSにおいて神経伝達物質として、消化管ホルモンとして消化管の運動・機能に重要な役割を果たしていることが知られている。また、5-HTの代謝異常を含むENSの機能異常は様々な消化器疾患に関わっており、中でもクローン病や潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群発症時では、腸組織内5-HT含量が著しく低いことが知られている。従って、5-HTの薬物吸収に及ぼす影響を明らかにすることは極めて重要である。
今年度は、5-HT異常のひとつである低セロトニン状態における薬物吸収挙動の解析を目指し、既に確立した5-HT枯渇ラット(5-HT生合成経路における律速酵素tryptophan-hydroxylase (TpH) をp-chlorophenylalanine (PCPA) により特異的に阻害することで作製)を用いて、有機アニオン系化合物の経口吸収挙動についてモデル化合物phenol red (PR)を用いて検討を行った。
その結果、5-HT枯渇ラットでは、コントロールラットに比して、有意な血漿中濃度の低下が見られ、AUCはコントロールの約45%、bioavailabilityも約40%となることが示された。平均滞留時間MRTには低下傾向が見られた。これらの結果は、5-HT枯渇時に有機アニオン系化合物の経口吸収性が有意に低下することを示しており、その原因として、前年度までに明らかにしてきた5-HT枯渇時における有機アニオン系化合物の分泌を担うMrp2及びBCRPの機能亢進が考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度の目的としていた、5-HT枯渇ラットにおける有機アニオン系化合物の経口吸収挙動について、一定の結果を得ることができた。また、その結果を、これまでに得ていた知見により説明可能であることが明らかになった。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、5-HT枯渇時における有機アニオン系化合物の経口吸収挙動について、その詳細を検討していく。特に、5-HT枯渇時における消化管内移行性について評価し、経口吸収挙動との関連を考察したいと考えている。また、可能であれば、高5-HTモデルラットを作製し、5-HTレベルの高い状態における薬物の膜透過、吸収性についての検討にも着手したい。
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