がん幹細胞を標的とする新規がん分子標的治療薬の開発

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26460201
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 池田 龍二 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 准教授 (50398278)
• 研究分担者: 武田 泰生 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 教授 (60245462)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: がん幹細胞 / 抗がん剤耐性 / ABCトランスポーター

研究実績の概要

がん幹細胞とは、腫瘍組織中に存在する自己複製能、多分化能を有する未分化な細胞分画であり、腫瘍組織を構成する細胞階層の頂点に存在すると考えられている。がん幹細胞は、抗がん剤に対し治療抵抗性を示す可能性が高く、腫瘍の悪性度を決定づける要因の１つと考えられているが、その詳細は不明である。これまでの報告から、DNA損傷応答、薬剤排出、酸化ストレス耐性、微小環境など複数の要因が、がん幹細胞の治療抵抗性に関与することが明らかとなってきている。がん幹細胞の治療抵抗性の分子機序を解明し、新規がん分子標的治療薬の開発を行うことを目的として研究を行っている。
Sphere形成能を基にしたがん幹細胞モデルを用いて実験を行った。まず、sphereを形成させた細胞がsphere形成前細胞（親細胞）と比較して、抗がん剤に耐性になるか調べたところ、sphereを形成した細胞は、複数の抗がん剤に対して抵抗性を示した。
また、ABCトランスポーターは、ATP結合カセットと呼ばれる共通配列を有する輸送体蛋白質で、ヒトでは約５０種類存在する。その内、MDR1/ABCB1、MRP1/ABCC1、BCRP/ABCG2等は、抗がん剤を細胞内から細胞外に排出する薬剤排出トランスポーターとして知られている。がん幹細胞モデルを用いてsphereを形成した細胞と親細胞との上記トランスポーターの発現を比較したところ、sphereを形成した細胞においてMDR1/ABCB1、MRP1/ABCC1、BCRP/ABCG2の発現亢進が認められた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

がん幹細胞モデルを用いて、がん幹細胞の特徴や抗がん剤耐性機序を解析中である。

今後の研究の推進方策

がん幹細胞モデルを用いて、がん幹細胞の特徴や抗がん剤耐性機序を解析し、実用的な耐性克服薬の解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Ribonucleotide reductase is an effective target to overcome gemcitabine resistance in gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells with dual resistant factors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Minami, Yoshinari Shinsato, Masatatsu Yamamoto, Homare Takahashi, Shaoxuan Zhang, Yukihiko Nishizawa, Sho Tabata, Ryuji Ikeda, Kohich Kawahara, Kazutake Tsujikawa, Kazuo Chijiiwa, Katsushi Yamada, Shin-ichi Akiyama, Sandra, Pérez-Torrasj, Marcal Pastor-Anglada, Tatsuhiko Furukawa, Takeda Yasuo
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 127 ページ: 319-325
  • DOI: 10.1016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Green tea catechin, epigallocatechin-3-gallate, attenuates the cell viability of human non-small-cell lung cancer A549 cells via reducing Bcl-xL expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun-Ichiro Sonoda, Ryuji Ikeda, Yasutaka Baba, Keiko Narumi, Akio Kawachi, Erisa Tomishige, Kazuya Nishihara, Yasuo Takeda, Katsushi Yamada, Keizo Sato, Toshiro Motoya
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 8 ページ: 59-63
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thymidine phosphorylase activates NFκB and stimulates the expression of angiogenic and metastatic factors in human cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Sho Tabata, Ryuji Ikeda, Masatatsu Yamamoto, Shunji Shimaoka, Naofumi Mukaida, Yasuo Takeda, Katsushi Yamada, Tomoyoshi Soga, Tatsuhiko Furukawa, Shin-ichi Akiyama
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 10473-10485
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 安全で有効ながん化学療法を目指して -抗がん剤耐性機序解明に向けて- (2015)
  • 著者名/発表者名: 池田龍二、武田泰生
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍薬学会学術大会2015
  • 発表場所: みやこめっせ（京都市）
  • 年月日: 2015-03-14 – 2015-03-15
• [学会発表] 5-aza-2-deoxycytidine (5-Aza-CdR) による5-fluorouracil (5-FU) の抗腫瘍効果増強作用の機序解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西澤由紀彦、池田龍二、新田美奈、南謙太朗、武田泰生
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍薬学会学術大会2015
  • 発表場所: みやこめっせ（京都市）
  • 年月日: 2015-03-14 – 2015-03-15
• [学会発表] 高浸透圧ストレスによって誘導されるvaultの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田龍二、古川龍彦、山田勝士、武田泰生
  • 学会等名: 第7回トランスポーター研究会九州部会 JTRAQ2014
  • 発表場所: 産業医科大学ラマツィーニホール（北九州市）
  • 年月日: 2014-11-22 – 2014-11-22
• [学会発表] 抗がん剤耐性機序の解明と臨床応用に向けて (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田龍二、武田泰生
  • 学会等名: 第8回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本市）
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-16
• [学会発表] 処方監査手順の改訂によるがん化学療法監査体制均てん化への取り組み (2014)
  • 著者名/発表者名: 有馬由佳、新田美奈、有馬純子、下堂薗権洋、池田龍二、武田泰生
  • 学会等名: 第17回日本医薬品情報学会総会・学術大会
  • 発表場所: 鹿児島県民交流センター（鹿児島市）
  • 年月日: 2014-07-12 – 2014-07-13
• [学会発表] 鹿児島大学病院における経口血糖降下薬と持効型インスリンの併用療法の実態調査 (2014)
  • 著者名/発表者名: 橋口怜未、近藤智子、内村弘彦、下堂薗権洋、池田龍二、武田泰生
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2014/第22回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: ビッグサイト TFT ホール（東京都）
  • 年月日: 2014-06-28 – 2014-06-29
• [学会発表] オピオイド鎮痛薬による重篤な副作用発現に関連する要因の調査 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菅原英輝、牛之濱風見、重永明恵、有馬由佳、本木下真亜紗、迫田友理、松下格司、小玉哲史、岩坪笑、池田龍二、武田泰生
  • 学会等名: 第19回日本緩和医療学会学術大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場、神戸ポートピアホテル（神戸市）
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-21