サリドマイドのヒト体内動態を考慮した肝と胎盤による代謝的活性化と解毒反応の評価

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460206
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
• 研究分担者: 村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949) ; 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90307075)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: サリドマイド

研究実績の概要

サリドマイドのヒトにおける代謝的活性化には、活性化酵素であるヒトチトクロムP450 3A酵素の自己誘導と、P450 3Aの協同性を示す芳香環酸化反応が重要であることを提示した。催奇形性を回避して開発された次世代サリドマイドのアミノ化合物であるレナリドマイドはP450 3A誘導効果があるが、酸化的代謝は受けないこと、一方、ポマリドマイドはP450 3A酵素誘導はないが芳香環酸化を受けることも明かにしていた。ヒト肝移植マウスにサリドマイドを経口投与し、その薬物血中濃度情報を用いる簡素な生理学的薬物動態（PBPK）モデル手法でヒト濃度推移を予測した。ヒト肝キメラマウスでのサリドマイド血中濃度実測値をもとに動物PBPKモデルを構築し、多様な薬物動態パラメータのうち、生理学的数値をヒト化し、経口暴露時の代謝物を含めたこれらのヒトPBPKモデルを構築した。サリドマイドではヒト不均衡性代謝物となる芳香環5-水酸化サリドマイドの生成がヒト肝移植マウスの血中に特徴的に見出された。親化合物のヒト肝移植マウスの実測血中濃度から、ヒトの仮想投与血中濃度曲線を作成すると、報告されている薬物血中濃度と一致したことから、代謝物のヒト曝露が推定された。今後、次世代サリドマイド関連薬物のげっ歯類とヒトとの薬物血中動態の乖離をヒト肝細胞マウスあるいヒト胎盤培養細胞を用いてさらなる解析を実施し、ヒト不均衡性代謝物となる芳香環5-水酸化反応進行の程度が安全な次世代サリドマイド関連化合物開発の基盤的指標となることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Vanderbilt University School of Medicine(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Vanderbilt University School of Medicine
• [雑誌論文] Differences in toxicological and pharmacological responses mediated by polymorphic cytochromes P450 and related drug-metabolizing enzymes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol. 巻: 30 ページ: 53-60
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.6b00286
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of human cytochrome P450 3A enzymes in cultured placental cells by thalidomide and relevance to bioactivation and toxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., Kazuki, Y., Satoh, D., Arata, K., Harada, T., Shibata, N., Guengerich, F. P., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: J. Toxicol. Sci. 巻: 42 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Assessment of protein binding of 5-hydroxythalidomide bioactivated in humanized mice with human P450 3A-chromosome or hepatocytes by two-dimensional electrophoresis/accelerator mass spectrometry (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Suemizu, H., Kazuki, Y., Oofusa, K., Kuribayashi, S., Shimizu, M., Ninomiya, S., Horie, T., Shibata, N., and Guengerich, F. P.
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol. 巻: 29 ページ: 1279-1281
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.6b00136
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combining Chimeric mice with humanized liver, mass spectrometry, and physiologically-based pharmacokinetic modeling in toxicology (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Suemizu, H., Mitsui, M., Shimizu, M., and Guengerich, F. P.
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol. 巻: 29 ページ: 1903-1911
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.6b00136
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thalidomide-induced limb abnormalities in a humanized CYP3A mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuki, Y., Akita, M., Kobayashi, K., Osaki, M., Satoh, D., Abe, S., Takehara, S., Kazuki, K., Yamazaki, H., Kamataki, T., and Oshimura, M
  • 雑誌名: Sci.Rep 巻: 6 ページ: 21419
  • DOI: 10.1038/srep21419
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Combining mice with humanized liver, mass spectrometry, and physiologically-based pharmacokinetic modeling (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: The 31st JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: キッセイ文化ホール（長野県 松本市）
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of thalidomide to reactive metabolites by autoinduced human cytochrome P450 3A enzymes with substrate cooperativity (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki, Makiko Shimizu
  • 学会等名: The 21st International Symposium on Microsomes and Drug Oxidations
  • 発表場所: Davis, California, USA
  • 年月日: 2016-10-02 – 2016-10-06
  • 国際学会
• [学会発表] Human and monkey P450 metabolism for human-specific metabolite formation (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki:
  • 学会等名: 11th International ISSX Meeting
  • 発表場所: 釜山、韓国
  • 年月日: 2016-06-12 – 2016-06-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 山崎浩史
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/research/laboratory/doutai/teacher/96