• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2014 年度 実施状況報告書

生理学的薬物速度論解析に基づく肝取り込み・代謝過程での薬物相互作用予測方法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 26460209
研究機関武蔵野大学

研究代表者

伊藤 清美  武蔵野大学, 薬学研究所, 教授 (60232435)

研究分担者 工藤 敏之  武蔵野大学, 薬学研究所, 助教 (10584815)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード薬物相互作用 / 薬物代謝酵素 / ヒト肝ミクロソーム / 緩衝液条件 / CYP2C8 / CYP3A4
研究実績の概要

単一の代謝経路のみによって体内から消失する薬物は、その代謝経路が併用薬により遮断された場合に血中濃度が大きく上昇するのに対し、複数の代謝経路を持つ薬物では、体内動態変動の程度は影響を受ける経路が消失全体に占める割合に依存する。すなわち、薬物相互作用の定量的予測において、薬物代謝における各代謝酵素の寄与率を正確に評価することが重要となる。一方、ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro薬物代謝試験において、緩衝液濃度に依存して種々のシトクロムP450(CYP)分子種の代謝活性が変動することが報告されている。そこで、本研究では、CYP2C8およびCYP3A4で代謝される薬物における各々の寄与率を測定することを想定し、両代謝酵素の活性に及ぼすリン酸緩衝液およびトリス塩酸緩衝液濃度の影響を検討した。
種々の緩衝液条件下でヒト肝ミクロソームにおけるpaclitaxel 6α位水酸化反応(CYP2C8活性)およびtriazolam α位、4位水酸化反応(CYP3A4活性)を測定し、それぞれMichaelis-Menten式に当てはめて解析した結果、Michaelis定数(Km)はいずれもリン酸緩衝液と比較してトリス塩酸緩衝液の方が高く、緩衝液の種類により見かけの親和性が異なることが示唆された。また、両代謝活性ともに緩衝液の濃度によっても変動し、その変動パターンは緩衝液の種類により異なっていた。CYP2C8活性とCYP3A4活性とでは異なる変動パターンが認められたことから、薬物代謝における両酵素の寄与率を評価する際に、緩衝液条件によって異なる結果が得られる可能性が明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

生理学的薬物速度論モデルを用いた薬物動態解析では、適切なモデルおよびパラメータを使用することが必須である。複数の代謝酵素が関与する薬物相互作用は、それらの寄与率によって程度が異なることから、定量的予測に当たって各代謝酵素の寄与率を正確に評価することが重要となる。本年度は、in vitroでの寄与率の測定に影響を及ぼす緩衝液条件について検討を行い、得られた成果について国内外の学会で発表するとともに、投稿論文の作成に着手することができた。

今後の研究の推進方策

肝取り込みおよび肝代謝過程が関与する薬物相互作用を生理学的薬物速度論モデルに基づき定量的に予測する方法論について、実際の事例を用いて引き続き検討する。特に、複数の薬物代謝酵素が関与するケースについて、ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro代謝試験によりそれらの寄与率を算出する際に、緩衝液条件によって異なる結果が得られることを確認する。

次年度使用額が生じた理由

測定機器の不調等により、必ずしも計画通りに実験を進められない時期があったため。

次年度使用額の使用計画

本年度と同様に、主に試薬等の消耗品の購入費用として使用する予定である。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (2件) 学会発表 (11件) (うち招待講演 2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] 医薬品の適正使用に必要な最近の薬物動態学:薬物相互作用のリスクを予測する2014

    • 著者名/発表者名
      伊藤清美
    • 雑誌名

      くすりと糖尿病

      巻: 3 ページ: 24-27

  • [雑誌論文] 医療への貢献をめざす薬物相互作用研究2014

    • 著者名/発表者名
      伊藤清美
    • 雑誌名

      薬剤学

      巻: 74 ページ: 312-315

  • [学会発表] ヒト肝ミクロソームにおけるトリアゾラムの水酸化活性に及ぼす緩衝液の種類と濃度の影響2015

    • 著者名/発表者名
      草野友見、尾崎裕哉、合田ひとみ、河合柚佳里、東川汀、工藤敏之、伊藤清美
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸サンボーホール(兵庫)
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [学会発表] 肝取り込みおよび肝代謝阻害に基づく薬物相互作用の生理学的薬物速度論モデル解析2014

    • 著者名/発表者名
      工藤敏之, 杉山雄一, 伊藤清美
    • 学会等名
      第3回日本くすりと糖尿病学会学術集会
    • 発表場所
      アクロス福岡(福岡)
    • 年月日
      2014-11-02 – 2014-11-03
  • [学会発表] Effect of buffer conditions on CYP2C8-mediated 6-hydroxylation of paclitaxel by human liver microsomes.2014

    • 著者名/発表者名
      T. Kudo, Y. Ozaki, E. Hotta, A. Matsubara, K. Ito
    • 学会等名
      19th North American ISSX meeting/29th JSSX meetimg
    • 発表場所
      Hilton San Francisco(California, USA)
    • 年月日
      2014-10-19 – 2014-10-23
  • [学会発表] Quantitative prediction of drug-drug interactions by PBPK model using the in vivo Ki values.2014

    • 著者名/発表者名
      A. Kobashi, J. M. Ciloy, M. Matsushita, K. Maeda, K. Ito
    • 学会等名
      19th North American ISSX meeting/29th JSSX meetimg
    • 発表場所
      Hilton San Francisco(California, USA)
    • 年月日
      2014-10-19 – 2014-10-23
  • [学会発表] Drug interaction guideline for drug development and labeling recommendations: final draft of Japanese new guideline.2014

    • 著者名/発表者名
      Y. Saito, A. Hisaka, T. Kume, K. Maeda, H. Suzuki, K. Ito, K. Inui, Y. Kato, S. Ozawa, H. Watanabe, S. Miura, T. Mitsuoka, K. Maekawa, M. Sato, A. Ishiguro, R. Sato, N. Nagai, Y. Ohno
    • 学会等名
      19th North American ISSX meeting/29th JSSX meetimg
    • 発表場所
      19th North American ISSX meeting/29th JSSX meetimg
    • 年月日
      2014-10-19 – 2014-10-23
  • [学会発表] Glibenclamide代謝に関与するCYP分子種の寄与率の推定2014

    • 著者名/発表者名
      立原有夏, 合田ひとみ, 草野友見, 工藤敏之, 伊藤清美
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2014/第22回クリニカルファーマシーシンポジウム
    • 発表場所
      東京ビッグサイト(東京)
    • 年月日
      2014-06-28 – 2014-06-29
  • [学会発表] パクリタキセル6α水酸化反応におけるトリス塩酸緩衝液濃度依存的な活性の変動2014

    • 著者名/発表者名
      尾崎裕哉, 堀田絵梨, 松原亜耶, 工藤敏之, 伊藤清美
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2014/第22回クリニカルファーマシーシンポジウム
    • 発表場所
      東京ビッグサイト(東京)
    • 年月日
      2014-06-28 – 2014-06-29
  • [学会発表] 代謝酵素の関わる薬物相互作用の予測2014

    • 著者名/発表者名
      伊藤清美
    • 学会等名
      第351回CBI学会研究講演会
    • 発表場所
      東京大学弥生講堂(東京)
    • 年月日
      2014-06-19 – 2014-06-19
    • 招待講演
  • [学会発表] 肝取り込みおよび肝代謝阻害に基づくclarithromycinとglibenclamideの相互作用の生理学的薬物速度論モデル解析2014

    • 著者名/発表者名
      工藤敏之, 杉山雄一, 伊藤清美
    • 学会等名
      第22回肝病態生理研究会
    • 発表場所
      都市センターホテル(東京)
    • 年月日
      2014-05-31 – 2014-05-31
  • [学会発表] Clarithromycinによるrosuvastatinの肝取り込み阻害の検討2014

    • 著者名/発表者名
      峯崎萌子, 安部謙佑, 伊藤 栞, 工藤敏之, 都丸充子, 杉山雄一, 伊藤清美
    • 学会等名
      日本薬剤学会第29年会
    • 発表場所
      大宮ソニックシティ(埼玉)
    • 年月日
      2014-05-20 – 2014-05-22
  • [学会発表] Analysis of the repaglinide concentration increase produced by gemfibrozil and itraconazole based on the inhibition of the hepatic uptake transporter and metabolic enzymes.2014

    • 著者名/発表者名
      T. Kudo, A. Hisaka, Y. Sugiyama, K. Ito
    • 学会等名
      Experimental Biology 2014
    • 発表場所
      San Diego Convention Center(California, USA)
    • 年月日
      2014-04-27 – 2014-04-30
    • 招待講演
  • [図書] 薬剤学実験法必携マニュアル Pharmaceutical Scientistのために2014

    • 著者名/発表者名
      工藤敏之, 伊藤清美
    • 総ページ数
      794(163-174)
    • 出版者
      株式会社南江堂

URL: 

公開日: 2016-05-27  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi