ゲノム薬理学的アプローチによる肺高血圧症の個別化医療の開発

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26460213
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 江本 憲昭 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (30294218)
• 研究分担者: 辻 剛 社会医療法人神鋼記念会(総合医学研究センター), その他部局等, 助手 (00437493)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 肺高血圧症 / 個別化医療 / ゲノム / エンドセリン受容体拮抗薬 / 遺伝子多型・変異

研究実績の概要

本研究の目的は、肺高血圧症患者の臨床データベースの構築および患者検体から得られた遺伝子多型・変異の解析により、薬効・副作用モデルを構築し、その臨床応用を目指すことである。
昨年度、私たちは薬物代謝経路に関連する遺伝子の網羅的解析により、肺高血圧治療薬の薬効・副作用発現に関連する遺伝子多型・変異の候補を複数同定した。そこで、本年度はこれらの候補遺伝子のうち、特にエンドセリン受容体拮抗薬のボセンタンによる肝障害をきたした症例の遺伝子多型・変異に焦点を絞り解析を進めた。その結果、ボセンタンによる肝障害に関与する遺伝子多型として、これまで既報の遺伝子に加え、新規の遺伝子を同定することができた。これらの遺伝子変異を組みあわせてボセンタンによる肝障害予測モデルを作成した。現在、本成果については論文投稿準備中である。
また、作成したボセンタンによる副作用発現予測モデルの妥当性を検討する目的で、今回解析した群とは異なる患者群の臨床データおよびゲノムDNAの抽出を進めている。
さらにボセンタンの血中濃度を微量検体から測定するシステムを確立するとともに、1日に2回の採血でボセンタンの代謝を予測するアッセイ系の構築に取り組んでいる。今後、患者検体を集積し、私たちの同定した遺伝子多型・変異とボセンタンの血中濃度、肝障害の発生について解析を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画していた研究は、予定通りに進行し、「研究実績の概要」に記載したように、期待された結果を得ることができた。
本研究成果については、現在、論文投稿準備中であり、次の研究計画の策定・実施の準備を進めている。
以上より、研究計画はおおむね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

今後は成果をまとめた論文を投稿・発表を目指す。
同時に、微量検体からのボセンタン血中濃度測定ステムを利用して、1日に2回の採血でボセンタンの代謝を予測するアッセイ系と構築する。今後、患者検体を集積し、私たちの同定した遺伝子多型・変異とボセンタンの血中濃度、肝障害の発生について解析を進め将来の肺高血圧症に対する個別化医療の一助とする予定である。

研究成果

• [国際共同研究] University of Potsdam(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: University of Potsdam
• [雑誌論文] Association of Apical Longitudinal Rotation with Right Ventricular Performance in Patients with Pulmonary Hypertension: Insights into Overestimation of Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Motoji Y, Tanaka H, Fukuda Y, Sano H, Ryo K, Sawa T, Miyoshi T, Imanishi J, Mochizuki Y, Tatsumi K, Matsumoto K, Emoto N, Hirata K.
  • 雑誌名: Echocardiography. 巻: 33 ページ: 207-215
  • DOI: 10.1111/echo.13036.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stable Somatic Gene Expression in Mouse Lungs Following Electroporation-mediated Tol2 Transposon Delivery. (2015)
  • 著者名/発表者名: Muliawan HS, Nakayama K, Yagi K, Ikeda K, Yagita K, Hirata K, Emoto N.
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci. 巻: 61 ページ: E47-E53
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Use of Coils and a Pulmonary Vasodilator to Reduce Pulmonary Hypertension in a Patient with Interstitial Pneumonia and Scleroderma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Teguh Ryanto GR, Nakayama K, Takaya T, Fujimoto D, Kinutani H, Shinkura Y, Mori S, Okada T, Nishii T, Kono A, Shinke T, Emoto N, Hirata K.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 54 ページ: 2721-2726
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.4976.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted activation of endothelin-1 exacerbates hypoxia-induced pulmonary hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satwiko MG, Ikeda K, Nakayama K, Yagi K, Hocher B, Hirata K, Emoto N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 465 ページ: 356-362
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.002.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Right ventricular function and right-heart echocardiographic response to therapy predict long-term outcome in patients with pulmonary hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sano H, Tanaka H, Motoji Y, Fukuda Y, Sawa T, Mochizuki Y, Ryo K, Matsumoto K, Emoto N, Hirata K.
  • 雑誌名: Can J Cardiol. 巻: 31 ページ: 529-536
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2015.01.027.
  • 査読あり
• [学会発表] ET-1 in the Heart in Health and Disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriaki Emoto
  • 学会等名: 14th International Conference on Endothelin: Pathophysiology and Therapeutics
  • 発表場所: Savannah, USA
  • 年月日: 2015-09-03 – 2015-09-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 江本研究室 業績
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/clinical/publications/index.html