研究課題
ニーマンピック病C型（NPC）は、細胞内脂質代謝・転送系の破綻を呈する稀少難病である。申請者らは、世界に先駆けNPC患児に2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin（HPBCD）の脳室内投与療法を施行し、静脈内投与を上回る有効性を確認した。一方で、HPBCDの脳室内への至適投与条件および安全性に関する情報は極めて少ない。本研究では、NPC治療上の臨床課題を基礎研究に立ち返り解決するreverse translational researchとして、1) 病態モデル動物・細胞を用いた脳室内HPBCD投与法の有効性・安全性評価、2）HPBCDによる中枢神経傷害抑制機序の解明、3)脳室内投与に最適なシクロデキストリン誘導体の探索を行うことで、現在継続中のNPC治療の科学的根拠を補強するとともに、臨床におけるHPBCD至適投与プロトコルを確立し、治療の最適化を図ることを目的にしている。昨年度までの知見に基づき、本年度はマウス病態発症後における脳室内投与と末梢全身投与時との有効性比較、脳室内投与時のHPBCD薬効指標となる病態マーカー候補物質の探索ならびにNPCモデル細胞を用いたHPBCDによる病態改善機序解明に関する検討を行った。その結果、モデルマウスにおいて病態発症後のHPBCD全身投与では生命予後に顕著な影響を与えなかったが、脳室内投与では有意な生存期間の延長が見られ、病態発症後においても脳室内投与の有用性が示された。また、HPBCD脳室内投与により病態時に増加する血清中のタンパク質Xが顕著に抑制された。また、モデル細胞における解析では、マウスならびに患者におけるHPBCDの有効濃度付近で、細胞内コレステロール転送・代謝障害を改善することが示された。
すべて 2017 2016
すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 謝辞記載あり 1件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (23件) (うち招待講演 3件)
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