| 研究課題/領域番号 |
26460232
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| 研究機関 | 国際医療福祉大学 |
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研究代表者 |
浅野 哲 国際医療福祉大学, 薬学部, 教授 (70568063)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 起壊死性抗がん剤 / 皮膚傷害 / 罨法 / 酸化ストレス / アポトーシス / ビンカアルカロイド / タキサン系抗がん剤 |
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| 研究実績の概要 |
起壊死性抗がん剤は，血管外漏出により皮膚傷害をきたしやすい薬剤の中でも特に重篤な傷害を生じることがあり，医療従事者の間では，有害事象を回避する方策やケア，治療のエビデンスが不足し，情報が錯綜している。そこで，起壊死性抗がん剤に分類される微小管機能阻害薬であるタキサン系化合物及びビンカアルカロイドを用いて，その皮膚傷害メカニズムを解明し，がん化学療法に伴う皮膚傷害を回避する方策の確立とがん患者のQOLの向上を試みている。
現在まで我々は，曝露初期に起こる急性の細胞傷害と，その後に起こる遅延型細胞毒性の2つの細胞障害パターンが認められること，遅延型細胞毒性は,アポトーシスによる細胞毒性が関与している可能性が考えられルことを明らかにした。また，脂質過酸化により生じるマロンジアルデヒドの細胞内濃度が顕著に増加したことより，起壊死性抗がん剤が血管外漏出した際の急性の細胞傷害には,脂質過酸化による酸化的ストレスの関与することを示した。さらに，タキサン系抗がん剤で用いられている添加剤（ヒマシ油，界面活性剤等）そのものにも曝露初期に細胞傷害性が認められ，製剤の毒性に寄与していることが示唆された。ヒト皮膚線維芽細胞を用いた研究により，タキサン系ならびにビンカアルカロイドによる細胞傷害性は，長時間曝露及び高濃度における短時間曝露では, 41℃での曝露により細胞生存率の減少が増強され, 23℃での曝露により,細胞生存率の低下が抑制された。一方，低濃度による短時間暴露では，23℃及び41℃での曝露のいずれにおいても細胞傷害性が抑制された。これらの結果より，組織傷害が激しい場合には冷罨法を，傷害が軽度の場合には冷罨法に加えて温罨法も有効な可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
起壊死性抗がん剤であるタキサン系及びビンカアルカロイド系の細胞障害性の特徴を明らかにし，その分子メカニズムの1つを解明することができた。また，研究内容を日本薬学会第135年会，国際医療福祉大学学術大会，2014年環境トキシコロジーフォーラムで発表することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
微小管機能阻害薬であるビノレルビン，パクリタキセル，ドセタキセルの血管外漏出時における皮膚傷害に対する処置法の妥当性を検証するため。，温罨法及び冷罨法ならびに副腎皮質ホルモン剤の傷害抑制効果について，正常ヒト皮膚線維芽細胞を用いて解明する。
①微小管機能阻害薬の皮膚傷害に対する温罨法，冷罨法における傷害抑制メカニズムの解明：細胞内抗酸化系因子（グルタチオン，カタラーゼ，SOD，メタロチイオネイン等）の変動を確認し，抗がん剤による酸化ストレスに対し，それぞれの罨法での抑制効果を確認する。また，温熱処理や各種刺激により発現する熱ショックタンパク質（Hsp）の発現量の変動と細胞傷害性との関連を確認し，Hspが細胞傷害性の抑制に関与しているのかを検証する。
②微小管機能阻害薬の皮膚傷害に対する副腎皮質ホルモン剤の効果：近年，副腎皮質ホルモン剤の抗炎症効果を期待して，同剤の皮膚傷害部局所投与も盛んに試みられている。この処置の妥当性を検証するため，微小管機能阻害薬により誘発される酸化ストレスの抑制効果を確認する。また，炎症性サイトカインの発現量に変動があるのか，注射用副腎皮質ホルモン剤を微小管機能阻害薬と同時に曝露して，IL-1，IL-6，TNF-α等代表的な炎症性サイトカインをELISA法で定量し，傷害に対する抑制メカニズムを検証する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
細胞内微量たんぱく質の検出ELIZA kit 及び，免疫組織化学染色用抗体試薬の購入が遅延したため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
初年度に予定していた実験に関する試薬の購入を，次年度に使用する予定である。
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