皮膚常在菌とランゲルハンス細胞を同時標的にしたアトピー性皮膚炎治療の提案

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26460238
• 研究機関: 明治薬科大学
• 研究代表者: 松井 勝彦 明治薬科大学, 薬学部, 准教授 (20257140)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: アトピー性皮膚炎 / 黄色ブドウ球菌 / ランゲルハンス細胞 / Th1細胞分化 / Th2細胞分化 / 抗生物質 / ベタメサゾン

研究実績の概要

本研究は、Th1/Th2細胞分化に対して司令塔的な役割を果たすランゲルハンス細胞をターゲットにしたTh2細胞分化抑制と黄色ブドウ球菌の除去を同時に行なえる薬物を既存の抗生物質の中から探索し、アトピー性皮膚炎治療の臨床応用への可能性を探るものである。
マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質およびニューキノロン系抗生物質には、その抗菌作用以外に抗炎症作用があることが知られている。しかし、ランゲルハンス細胞を介するTh2細胞分化誘導への影響は明らかになっていない。そこで、マウス骨髄細胞から分化させたランゲルハンス細胞にマクロライド系抗生物質（8種）、テトラサイクリン系抗生物質（5種）、ニューキノロン系抗生物質（9種）、また併せて免疫抑制剤（2種）を作用させた後、マウスに移入してTh1/Th2細胞分化を誘導した。
その結果、ジョサマイシン、スピラマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ジメチルクロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、ベタメサゾンの10薬剤がTh2細胞分化を抑制することを確認した。さらにこのうち、テトラサイクリン系抗生物質を除く5薬剤が、Th2細胞分化抑制に加えてTh1細胞分化も抑制した。Th2細胞分化抑制の程度は、ジョサマイシン、ジメチルクロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ベタメサゾンが他の薬剤よりも優れていた。また、14員環マクロライド系抗生物質および15員環マクロライド系抗生物質は、Th1細胞分化を抑制するが、逆にTh2細胞分化を増強した。
以上の結果は、抗生物質をランゲルハンス細胞に作用させることでステロイド薬と同程度にTh1/Th2細胞分化を制御できることを示した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

試験予定の抗生物質（22原末）および免疫抑制剤（2原末）をランゲルハンス細胞に作用させ、個々の薬物がTh1/Th2細胞分化誘導に与える影響を明らかにした。
すべてのスクリーニングを当初の計画通りに終了したことから、本研究はおおむね順調に進展しているものと判断した。

今後の研究の推進方策

Th1/Th2細胞分化抑制の機構の解明を目的として、選択された抗生物質がどのような機序でTh1/Th2細胞分化を抑制するのかを明らかにする予定である。特にランゲルハンス細胞の細胞表層分子（CD40、 B7分子(CD80, CD86)、 Notchリガンド(Jagged1, Jagged2, Delta1, Delta3, Delta4)、TIM-4、OX40L）の発現への影響および産生サイトカイン（IL-10, IL-12 p40, IL-12 p70）への影響に焦点を当てて研究を進める予定である。
また、アトピー性皮膚炎患者由来の黄色ブドウ球菌株に対する各抗生物質のMIC値を測定し、優れた抗菌活性とTh1/Th2細胞分化抑制能の両方を併せもつ抗生物質によるアトピー性皮膚炎への治療効果をモデルマウス（NC/Nga）を用いて検討していく予定である。

次年度使用額が生じた理由

物品購入残高の端数として生じた。

次年度使用額の使用計画

次年度の助成金に併せて物品購入費にあてる予定である。

研究成果

• [学会発表] Betamethasone suppresses Th2 cell development induced by Langerhans cell like dendritic cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsui Katsuhiko, Tamai Saki, Ikeda Reiko
  • 学会等名: World Allergy Congress 2015
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2015-10-14 – 2015-10-17
• [学会発表] Langerhans cell-like dendritic cells stimulated with an adjuvant direct Th1/Th2 development (2015)
  • 著者名/発表者名: 松井勝彦、池田玲子
  • 学会等名: 第88回 日本細菌学会総会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] アジュバント刺激によるランゲルハンス細胞様樹状細胞のTh1/Th2細胞分化誘導について (2015)
  • 著者名/発表者名: 松井勝彦、森晃子、池田玲子
  • 学会等名: 日本薬学会 第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28