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これまでの研究により、P2Y12受容体拮抗薬クロピドグレルは in vivo においてマウスメラノーマ細胞の肺転移を有意に抑制し、その作用機序としてがん細胞の浸潤能および遊走能を低下させていることが示唆された。そこで、本年度は、P2Y12受容体拮抗薬によるがん細胞の浸潤能および遊走能低下作用に関与する標的分子の解明を試みた。
まず、間葉系細胞のマーカーであり、がん細胞における上皮間葉転換 Epithelial-mesenchymal transition (EMT) の指標として用いられている Vimentin タンパク質発現量に対するクロピドグレルの影響を検討した。その結果、クロピドグレルは Vimentin タンパク質の発現量の減少を介して上皮間葉転換を抑制している可能性が示唆された。なお、上皮間葉転換によりがん細胞の浸潤能や遊走能が亢進すると報告されている。
次に、がん細胞が浸潤する際に細胞外基質を分解するために分泌する Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) タンパク質発現量に対するチクロピジンの影響を検討した。その結果、チクロピジンは MMP タンパク質の発現量を有意に低下させることが明らかとなった。
以上の結果より、P2Y12受容体拮抗薬は、がん細胞の浸潤能および遊走能を低下させることによりがん転移を抑制するが、その機序として、Vimentin タンパク質発現量の減少、あるいは MMP-2 タンパク質発現量の減少が関与している可能性が示唆された。
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