形質膜イオン輸送体近傍から発信する細胞内シグナル増幅機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460312
• 研究機関: 大阪医科大学
• 研究代表者: 若林 繁夫 大阪医科大学, 医学部, 非常勤講師 (70158583)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 心筋リモデリング / Ca2+結合蛋白質 / 低酸素刺激 / ノックアウトマウス / 細胞内シグナル伝達

研究実績の概要

本計画は、当初分子レベルの研究を目指して進んでいたが、実験の困難さのため、研究が予想どおりには進展せず、NHE1と関連の深いCHP3のKOマウスの解析と培養した心筋細胞での実験を進めた。今回の研究対象であるCHP3（tescalcinとも呼ばれる）はCa2+依存性脱リン酸化酵素カルシニューリンのBサブユニットと相同性が高く、EF-hand 型カルシウム結合モチーフおよびN末端ミリストイル基を有する蛋白質であり、NHE1のサブユニットである。3つのアイソフォーム（CHP1~3）のうち、CHP3 はNHE1との相互作用は弱いが心臓に高発現することから、心臓では少なくとも何か別の心臓特有の機能を担っている可能性がある。そこで、CHP3-KOマウスに低酸素負荷（8%O2）を与えたところ、興味深いことに、野生型マウスでは起こらない左心室肥大（右心室肥大に加えて）が生じることがわかった。その際、野生型マウスの心臓におけるCHP3の発現は低酸素で著しく低下した。さらに、新生仔マウス心筋細胞においても、１％低酸素条件下においてCHP3の発現は著明に減少した。これらの結果により、CHP3は発現量を調節することによって、慢性低酸素による心肥大に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。低酸素負荷では一般的に力学的負荷が強くかかる右心室で肥大が見られるが左心室の肥大は顕著ではない。今回の結果は、血中の低酸素刺激が左心室にも作用すること、そのシグナルの下流にはCHP3が関与することを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Tescalcin is a potential target of class I histone deacetylase inhibitors in neurons (2017)
  • 著者名/発表者名: Gakuya Takamatsu, Chiaki Katagiri, Tsumuraya Tomoyuki, Chigusa Shimizu-Okabe, Wakako Nakamura, Mariko Nakamura-Higa, Tomoko Hayakawa, Shigeo Wakabayashi, Tsuyoshi Kondo, Chitoshi Takayama, Masayuki Matsushita
  • 雑誌名: BBRC 巻: 482 ページ: 1327-1333
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.12.036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible Signaling Pathways Mediating Neuronal Calcium Sensor-1-Dependent Spatial Learning and Memory in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoe Y Nakamura, Shu Nakao, Yukako Nakajo, Jun C Takahashi, Shigeo Wakabayashi, Hiroji Yanamoto
  • 雑誌名: PloS one 巻: 12 ページ: e0170829
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0170829
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer cachexia causes skeletal muscle damage via transient receptor potential vanilloid 2‐independent mechanisms, unlike muscular dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuko Iwata, Nobuyuki Suzuki, Hitomi Ohtake, Shinya Kamauchi, Naohiro Hashimoto, Tohru Kiyono, Shigeo Wakabayashi
  • 雑誌名: Journal of cachexia, sarcopenia and muscle 巻: 7 ページ: 366-376
  • DOI: 10.1002/jcsm.12067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronal Ca 2+ sensor-1 contributes to stress tolerance in cardiomyocytes via activation of mitochondrial detoxification pathways (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoe Y Nakamura, Shu Nakao, Shigeo Wakabayashi
  • 雑誌名: Journal of molecular and cellular cardiology 巻: 99 ページ: 23-34
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2016.08.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of TRPV2 negatively regulates the differentiation of mouse brown adipocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Wuping Sun, Kunitoshi Uchida, Nobuyuki Takahashi, Yuko Iwata, Shigeo Wakabayashi, Tsuyoshi Goto, Teruo Kawada, Makoto Tominaga
  • 雑誌名: 誌 巻: 468 ページ: 1527-1540
  • DOI: 10.1007/s00424-016-1846-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lack of TRPV2 impairs thermogenesis in mouse brown adipose tissue (2016)
  • 著者名/発表者名: Wuping Sun, Kunitoshi Uchida, Yoshiro Suzuki, Yiming Zhou, Minji Kim, Yasunori Takayama, Nobuyuki Takahashi, Tsuyoshi Goto, Shigeo Wakabayashi, Teruo Kawada, Yuko Iwata, Makoto Tominaga
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 17 ページ: 383-399
  • DOI: 10.15252/embr.201540819
  • オープンアクセス
• [学会発表] カルシニュリンB様蛋白質3（CHP3）ノックアウトマウスを用いた慢性低酸素負荷による心肥大 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金 美花、若林 繁夫、古林創史、土持 裕胤、白井 幹康、ピアソン ジェームズ、
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: 浜松アクトシティコングレスセンター
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [学会発表] マウス大動脈狭窄心不全モデルにおける果実に含有するポリフェノール類の病態改善効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 若林繁夫、スクマラン・ビジェヤクマ、金美花、稲垣薫克、土持裕胤、白井幹康
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27