| 研究課題/領域番号 |
26460342
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
森岡 徳光 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 准教授 (20346505)
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| 研究分担者 |
中島 一恵(久岡一恵) 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 助教 (20393431)
仲田 義啓 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 教授 (40133152)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 神経障害性疼痛 / connexin43 / 脊髄アストロサイト / TNF / グルタミン酸 / connexin36 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、神経障害性疼痛に代表される慢性疼痛の発生機序において、脊髄アストロサイトのconnexin43発現低下がどのように関与しているのかを明らかにすることを目的とした。これまでにconnexin43に特異的なsiRNAをマウス脊髄くも膜下腔内へ投与することで、疼痛が惹起されることを見出している。そこで、この脊髄connexin43ノックダウンモデルを用いて、脊髄後角での如何なる疼痛情報伝達が変化しているのかについて薬理学的手法により検討を行った。その結果、脊髄connexin43ノックダウンによる疼痛閾値の低下は、グルタミン酸NMDA受容体拮抗薬およびAMPA受容体拮抗薬により有意に回復したが、substance P受容体拮抗薬では無影響であった。これらの結果より、脊髄connexin43発現低下により、グルタミン酸を介した神経伝達が亢進することにより疼痛が惹起されている可能性が示唆された。
次に如何なる機序を介して脊髄connexin43発現が低下しているのかについて検討を行った。これまでに培養脊髄アストロサイトを用いた解析により、炎症性サイトカインであるtumor necrosis factor(TNF)がconnexin43発現低下に関与していることを明らかにしている。そこで神経障害性疼痛マウスの脊髄くも膜下腔内へTNF拮抗薬であるetanerceptを投与すると、脊髄でのconnexin43発現低下は拮抗され、さらに疼痛閾値の低下も回復した。これらの結果より、神経損傷によって脊髄にて産生されるTNFがconnexin43発現低下の主要物質として作用している可能性が示唆された。
さらに神経障害性疼痛マウスの脊髄後角においてconnxein36発現も低下していることを見出し、疼痛閾値の低下に関与していることも明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度研究において、神経障害性疼痛における脊髄connexin43発現低下がもたらす疼痛閾値の低下に関与するメカニズムの一端が明らかとなった。また神経障害性疼痛時のconnexin43発現低下にTNFが重要な役割を果たしていることも明らかとなった。以上の結果は、現在国際誌に投稿中である。また神経障害性疼痛に異なるconnexinサブタイプであるconnexin36も関与していることを明らかにし、この成果はJournal of Neuroscience Researchに掲載された。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後はconnexin43発現低下が如何なるメカニズムを介してグルタミン酸神経伝達を亢進させるのか明らかにする必要があると考えている。特に、①一次知覚神経からのグルタミン酸遊離能の変化、②脊髄後角細胞でのグルタミン酸受容体（NMDA、AMPA）機能の変化、③脊髄後角でのグルタミン酸トランスポーター機能変化について解析する予定である。
また脊髄connexin43発現低下が疼痛閾値を低下させることから、その発現を回復させることで疼痛が緩和されるか検討する必要がある。これについてはアデノウイルスベクターを用いた遺伝子導入法と薬剤による薬理学的手法により検討する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
購入予定の試薬の値段が当初に比べて値上がりしたため購入できず、別の格安の試薬を購入した。そのために差額が生じた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
本年度では予定していた試薬を購入し、計画に沿って助成金を使用する予定である。
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