研究課題
本研究では、「交感神経・腎内局所レニン・アンジオテンシン系(RAS)・SGLT2」に着目し、脳心腎・糖代謝連関における役割や関連を明らかにすることを到達目標としている。初年度では、肥満で生じるインスリン抵抗性に伴って脳腎腎の組織障害を生じるモデルラットにおいて、糖代謝異常が生じる初期段階に腎尿細管SGLT2の発現が著名に増加していることを見いだした。さらに、その原因として、腎臓の交感神経の活性化が強く関与していることを明らかにした。次年度では、肥満でインスリン抵抗性を生じるラットに食塩を負荷した動物モデルを使用して、観察される血圧の日内変動の欠如を伴ったnon-dipper patternの血圧の上昇が、SGLT2阻害薬の投与により、完全に抑制されることが明らかとなった。同様に、血圧の日内変動の欠如を伴ったnon-dipper patternの高血圧を呈するメタボリックシンドロームモデルSHR/ND-cp(++)ラットに対してSGLT2阻害薬を投与すると、血圧の日内変動の正常化を伴った血圧低下を示した。さらに興味深いことに、このようなSGLT2阻害薬の降圧作用は、利尿薬と極めて類似しており、実際、尿中ナトリウム排泄量の増加を伴っていた。最終年度では、SGLT2阻害薬の尿細管に対する直接作用を検討したところ、SGLT2阻害薬は非糖尿病ラットに対して、腎血行動態の変化を介することなく、尿細管に直接作用してナトリウム利尿効果を示すことが明らかとなった。さらに、SGLT2阻害薬はナトリウム利尿効果を介して、交感神経の抑制作用を示すことも明らかとした。このように、肥満や糖尿病の病態において、「脳心腎・糖代謝連関」が存在しており、交感神経・腎内局所RAS・SGLT2がこのような病態に密接に関与していることにより、肥満や糖尿病で生じる合併症の進展に寄与しているものと考えられた。
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すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)
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