| 研究課題/領域番号 |
26460346
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
野部 浩司 昭和大学, 薬学部, 教授 (30276612)
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| 研究分担者 |
竹之内 康広 城西大学, 薬学部, 助手 (30582233)
加園 恵三 城西大学, 薬学部, 教授 (90177387)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 糖尿病 / 高血圧症 / インスリン / 血管平滑筋 |
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| 研究実績の概要 |
本課題研究では、糖尿病病態下におけるインスリン治療が、糖尿病患者の血圧を上昇させる原因となる可能性を明らかにし、そのメカニズムを解明することを目的としている。
平成27年度の本課題研究においては、膵B細胞を選択的に不活化するstreptozotocin (STZ) 誘発の糖尿病モデルマウスを用いて、糖尿病の発症がマウスの血圧にどのように影響し、さらにインスリンを用いた血糖値低下治療が血圧にどのように影響を与えるかについて検討を行った。これまでの検討から、血圧測定に関しては、マウスの尾部にて非侵襲的に血圧が測定できる血圧測定装置 (BP-98A-L: ソフトロン社製)を用いて測定を行った。
STZ 投与によりインスリン分泌量がほぼ消失したマウスにおいては、慢性的に血糖値が上昇し、１型糖尿病の病態を引き起こすことが確認された。血糖値の上昇に伴い、多飲、多尿、さらに体重減少など糖尿病として典型的な変化が確認された。しかしながら血圧に関しては上昇傾向が認められるものの、その変化を再現性良く検出することが困難であった。
インスリン投与による血圧への影響については、継続的にインスリン投与を行うことにより有意な血圧上昇が認められた。一方、非糖尿病の正常マウスに対して同様のインスリン投与を行っても、有意な血圧上昇は認められなかった。従って、糖尿病病態下におけるマウスへのインスリン投与は、血圧を上昇させる作用を示すことが強く示唆された。さらに、糖尿病発症による血圧上昇を正確に検出することにより、インスリンによる効果もより正しく評価できると予想された。
今年度の検討により糖尿病モデル動物における血圧変動とインスリンによる影響の概要が明らかとなったため、血圧の測定時期やインスリンの投与条件の詳細について次年度以降研究を進める予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成27年度の研究計画に含まれる多くの点について達成されている。特に、糖尿病モデル動物に関しては STZ 誘発の糖尿病モデルマウスを採用し検討を進めてきた。血糖値を始め各種糖尿病パラメーターより糖尿病発症を安定的に引き起こすことが可能となったが、血圧変動に関しては安定性に欠ける結果であった。しかしながら、実験開始時においてその作用が不明瞭であった糖尿病病態下におけるインスリン投与の血圧への影響については、再現性良く認められたことから、インスリンが血圧上昇を引き起こす可能性があることが本研究において確認された。この知見は、研究全体に関わる重要なポイントであり、今後の検討を進める上で重要な基盤となる。もちろん、糖尿病を発症することによる血圧の変動を正確に把握することができないと、インスリンの作用を評価することも困難なため、この点に関しては計画通りの達成度とすることはできない。STZ 誘発の糖尿病モデルマウスにおける病態の進度を正確に把握し、測定条件の厳密な統一化を求められることになると思われる。
今後、糖尿病による血圧変動の検出について改善が認められない場合は、別の糖尿病モデル動物 (KK-Ay マウスなど) を候補として検討を進める予定である。また、 ２型糖尿病モデルである ob/ob マウスについても可能な検討範囲としている。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成28年度以降は、これまで設定した糖尿病モデル動物およびインスリン処置条件を用いて、研究計画に従いインスリンの昇圧効果についての研究を進める予定である。すでにインスリンによる昇圧現象自体は検出されているので、次年度以降はインスリン投与による血圧上昇現象が、糖尿病病態下のみで生じることを確認し、投与量や投与間隔などを検討して、インスリンの投与が血圧を上昇させる条件についてより明確な根拠を示す必要があると考えている。平成28年度においてはこの点が最優先のポイントとなる。さらに、血圧上昇現象のメカニズムについて、薬理学的検討を開始する予定である。具体的には血圧上昇の認められたマウス由来の血管組織などを用いて、循環器系の組織に異常や変化が生じているかについて検討を行う予定である。これらの知見は、以降の血圧上昇メカニズムとそれを回避する方法の検索へと繋がると考えられる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今年度の研究に当たっては、条件設定のために糖尿病モデル動物を使用した。条件設定のためにマウスの血圧変動を測定したが、それが非侵襲性の測定であったため、研究施設内で作成したモデル動物を譲渡いただいて使用することができた。そのため、使用動物の数を減らすことができ、予定よりも支出額を減らすことができた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度使用額については、1型および2型糖尿病モデル動物、試薬等の購入に充てる予定である。
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