ヒト尿酸代謝完全モデル動物を用いた高尿酸血症発症に関与する環境要因の解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26460347
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 細山田 真 帝京大学, 薬学部, 教授 (00291659)
• 研究分担者: 富岡 直子 帝京大学, 薬学部, 助教 (60525814) ; 金子 希代子 帝京大学, 薬学部, 教授 (90147075)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 尿酸

研究実績の概要

平成26年度の計画は、A. HPRT高活性Uox-KOマウスの系統樹立として（1）B6:129系Uox-KOマウスのC57BL/6（B6）系統への戻し交配。および（2）B6コンソミック系統（XC-MSMマウス）との交配による系統樹立である。（1）B6:129系Uox-KOマウスのC57BL/6（B6）系統への戻し交配。については、スピードコンジェニックおよび5回の戻し交配が終了し、実験動物中央研究所に委託した STRマーカーを用いたマウス遺伝子頻度検査により、B6バックグラウンドとなったことを確認した。（2）B6コンソミック系統（XC-MSMマウス）との交配による系統樹立については、HPRT遺伝子におけるXC-MSMアレルホモ、Uoxノックアウトアレルヘテロのマウスまで樹立できたが、XC-MSMアレルホモ、Uoxノックアウトアレルホモのマウスが作出できていない。Uoxノックアウトマウスと同様に出生時よりもマウス数が減少していることから、生存率改善作用のあるアロプリノール投与を行っているが、これまで改善は認められない。今後アロプリノールの投与量を検討して生存率の改善を図る。
また、ジェノタイピングの改善のため、Uox遺伝子用の新規プライマーを作出した。さらにXC-MSMアレル検出はRFLP法で行っていたが、TaqManプローブを用いたSNP検出法を新たに確立し、迅速なジェノタイピングが可能となった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

危惧された繁殖率の低下は改善しているものの、平成26年度中に達成予定であったXC-MSMアレルホモ、Uoxノックアウトアレルホモのマウスが作出できていないため。

今後の研究の推進方策

Uoxノックアウトマウスで生存率改善が得られる用量のアロプリノールを投与しているが改善はみられず、むしろ副作用が認められる。このため、アロプリノール用量調整を今後行う。

次年度使用額が生じた理由

当初の予定より遅れ、XC-MSMアレルホモ、Uoxノックアウトアレルホモのマウスが作出できていないため。

次年度使用額の使用計画

XC-MSMアレルホモ、Uoxノックアウトアレルホモ作出後は計画通りの支出となる。

研究成果

• [雑誌論文] Apoptosis induced by an uromodulin mutant C112Y and its suppression by topiroxostat. (2014)
  • 著者名/発表者名: Utami SB, Mahati E, Li P, Maharani N, Ikeda N, Bahrudin U, Munemura C, Hosoyamada M, Yamamoto Y, Yoshida A, Nakayama Y, Higaki K, Nanba E, Ninomiya H, Shirayoshi Y, Ichida K, Yamamoto K, Hosoya T, Hisatome I.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 2014 Sep 20. 巻: 00 ページ: 000-0
  • DOI: 10.1007/s10157-014-1032-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a hypouricemia patient with SLC2A9 R380W, a pathogenic mutation for renal hypouricemia type 2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Matsuo H, Nagamori S, Nakayama A, Kawamura Y, Shimizu S, Sakiyama M, Hosoyamada M, Kawai S, Okada R, Hamajima N, Kanai Y, Shinomiya N.
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 巻: 33 ページ: 261-5
  • DOI: 10.1080/15257770.2013.857781.
  • 査読あり
• [雑誌論文] False in vitro and in vivo elevations of uric acid levels in mouse blood. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Tomioka NH, Watanabe S, Tsuchiya M, Hosoyamada M.
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 巻: 33 ページ: 192-8
  • DOI: 10.1080/15257770.2013.865742.
  • 査読あり
• [学会発表] 腎性低尿酸血症と運動後急性腎不全の疾患モデル動物としてのUrat1-Uox-ダブルノックアウトマウス (2015)
  • 著者名/発表者名: 鶴見 ゆう、富岡 直子、関根 祐子、細山田 真
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18
• [学会発表] 腎性低尿酸血症1型疾患モデル動物としてのUrat1-Uox-double KOマウスの検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 細山田 真、鶴見 ゆう、富岡 直子、関根 祐子、内田 俊也
  • 学会等名: 第48回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 東京新宿
  • 年月日: 2015-02-20
• [学会発表] 尿酸トランスポーターURAT1遺伝子およびウリカーゼ遺伝子ダブルノックアウトマウスの尿酸動態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 細山田 真、鶴見 ゆう、富岡 直子、関根 祐子、内田 俊也
  • 学会等名: 第44回日本腎臓学会東部学術大会
  • 発表場所: 東京新宿
  • 年月日: 2014-10-24