| 研究課題/領域番号 |
26460347
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| 研究機関 | 帝京大学 |
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研究代表者 |
細山田 真 帝京大学, 薬学部, 教授 (00291659)
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| 研究分担者 |
富岡 直子 帝京大学, 薬学部, 助教 (60525814)
金子 希代子 帝京大学, 薬学部, 教授 (90147075)
関根 祐子 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (30567350)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 尿酸 |
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| 研究実績の概要 |
最終年度は、ヒトと同様にhypoxanthine phosphoribosyl transferase(HPRT)活性が高活性であるB6/XcMSMマウスと尿酸分解酵素ウリカーゼをノックアウトしたUoxKOマウスを交配することによりUoxKO-XcMSMマウスを作出した。UoxKO-XcMSMマウスに30㎎/100g餌のXanthine oxidoreductase(Xor)阻害薬アロプリノールを投与することにより、UoxKOマウスに同量のアロプリノールを投与した時よりも尿中尿酸排泄量が減少した。さらにUoxKO-XcMSMマウスに30㎎/100g餌のXor阻害薬フェブキソスタットを投与することにより、初めて尿中尿酸排泄量が尿中クレアチニン排泄量を下回り、ヒトの尿中尿酸排泄量レベルまで低下させることができた。
研究期間全体を通じて、①C57BL/6などの実験用マウスよりもHPRT活性が高いことが報告されているB6/XcMSMマウスの繁殖と、亜種差に伴う生殖隔壁を超えた継代飼育に成功した。②B6/XcMSMマウスがHPRT高活性アレルを持つことを確認すると共に、HPRTアレルのジェノタイピング法を確立した。③B6/XcMSMマウスを用いることによりXor活性のない血球において、HPRT高活性にともなうプリンサルベージ系の亢進によるヒポキサンチン放出の抑制を認めた。④UoxKO-XcMSMマウス作出により、Xorが高活性であることを除いてヒト尿酸代謝に近づいたマウスを得ることができた。
今後は、マウスのXorはヒトの100倍の発現量と報告されていることから、まずXor活性を完全に喪失させるために、XorKO-XcMSMマウスおよびXorKO-UoxKO-XcMSMマウスの作出に取り組むことにした。
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