膵内分泌細胞における大Maf群転写因子の機能解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26460356
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 大石 久史 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (30375513)
• 研究分担者: 高橋 智 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50271896)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: インスリン / 大Maf転写因子 / 膵内分泌細胞 / 糖尿病

研究実績の概要

膵内分泌細胞とくにインスリン産生細胞であるβ細胞の発生および分化成熟の分子メカニズムを明らかにすることは、糖尿病に対するβ細胞自身による細胞療法を実現するために、必要不可欠な研究課題である。本研究課題では、膵内分泌細胞における大Maf群転写因子、特にMafAとMafB遺伝子のβ細胞における機能の類似点と相違点を明らかにした。すなわち、MafA遺伝子欠損マウスとβ細胞特異的MafB遺伝子欠損マウス、MafA(-/-)MafB(+/-)マウスの3系統の比較を行なって、MafA遺伝子はβ細胞の発生に関与しないものの機能的成熟に重要な役割を有すること、逆にMafB遺伝子はβ細胞の正常発生に重要であるものの、MafB単独では成獣において明らかな機能を有さないことを明らかにした。一方で、MafA(-/-)MafB(+/-)マウスは、MafA単独欠損マウスと比較して、より重篤な高血糖を示したことから、病的状態において、MafBは、MafA機能を補完することが明らかとなった。
一方で、大Maf群転写因子の治療応用を目的として、他のβ細胞関連遺伝子とともに，肝臓細胞にMafAを遺伝子導入したところ、遺伝子導入後2週以上に渡ってインスリン発現を誘導することが可能であった。MafAの代わりにMafBの遺伝子導入を行なったが、そのβ様細胞誘導効率は、MafAの方が優れていた。さらに、β様細胞誘導の効率を高めるために、遺伝子導入後のβ様細胞と真のβ細胞の発現遺伝子の比較を網羅的に行なって、これまで明らかになっていない新規のβ細胞関連転写因子を同定した。この新規遺伝子を他のβ細胞関連遺伝子とともに肝臓に遺伝子導入して、これまで以上にインスリン発現量が高まることを確認した。

研究成果

• [国際共同研究] National Taiwan University(Taiwan)
  • 国名: その他の国・地域
  • 外国機関名: National Taiwan University
• [国際共同研究] Cairo University(Egypt)
  • 国名: エジプト
  • 外国機関名: Cairo University
• [雑誌論文] Generation of CRISPR/Cas9-mediated bicistronic knock-in ins1-cre driver mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Hoshino Y, Ibrahim AE, Kato K, Daitoku Y, Tanimoto Y, Ikeda Y, Oishi H, Takahashi S, Yoshiki A, Yagami K, Iseki H, Mizuno S, Sugiyama F.
  • 雑誌名: Exp Anim 巻: 65 ページ: 319-327
  • DOI: 10.1538/expanim.16-0016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] β-cell-specific Mafk overexpression impairs pancreatic endocrine cell development (2016)
  • 著者名/発表者名: Abdellatif AM, Oishi H, Itagaki T, Jung Y, Shawki HH, Okita Y, Hasegawa Y, Suzuki H, El-Morsy SE, El-Sayed MA, Shoaib MB, Sugiyama F, Takahashi S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0150010
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150010.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [備考] 名古屋市立大学大学院医学研究科病態モデル医学分野
  • URL: http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/w3med/labo/byotai.dir/index.html