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2016 年度 実績報告書

腫瘍抑制分子RASSF3・RASSF6の解析

研究課題

研究課題/領域番号 26460359
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

岩佐 宏晃  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (70582188)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードシグナル伝達 / 腫瘍抑制 / フェイルセーフ / RASSF
研究実績の概要

Ras association domain family(RASSF)蛋白質は腫瘍抑制分子と作用を共にすることが知られており、その発現抑制がヒト癌で高頻度に認められている。私たちはその中でもRASSF3とRASSF6に着目して研究を行っているが、特に、RASSF6は多種多様な分子と相互作用をすること、さまざまな生物学的事象に関与すること、などが分かってきた。本研究では、私たちの研究により同定されたRASSF6の相互作用分子UNC119A蛋白質について解析を行った。これまでにRASSF6が腫瘍抑制分子として有名なp53を制御することを報告しているが、UNC119AもまたRASSF6を介してp53の制御に関与することが明らかになった。
低分子G蛋白質であるK-RASの変異はがん原遺伝子になることが知られているが、その発現はただちにがん化を促すことにはならず、細胞を前がん状態に止める。正常細胞の多くは前がん状態を察知し、自らを細胞死や不可逆的な分裂停止状態にすることがある。これはがん化を防ぐフェイルセーフ機構と考えられており、ユビキチンリガーゼMDM2の機能抑制によるp53の増加はその素課程である。一方、私たちはRASSF6とMDM2が相互作用することでp53を安定化させることを見出していた。本研究では、RASSF6とMDM2との相互作用様式について詳細な解析を行った。その結果、以下のことが判明した。1)定常状態にあるRASSF6の分子内相互作用にはMDM2との分子間相互作用を弱める効果がある、2)K-RASがRASSF6に作用すると、MDM2への親和性を高める構造に変換させる、3)このことがMDM2の機能抑制からのp53の増加へと導く。以上は新たな素課程を明らかにするものであり、フェイルセーフ機構の全容解明の一助となることが期待される。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 2件)

  • [雑誌論文] Domain analysis of Ras-association domain family member 6 upon interaction with MDM2.2017

    • 著者名/発表者名
      Sarkar A, Iwasa H, Hossain S, Xu X, Sawada T, Shimizu T, Maruyama J, Arimoto-Matsuzaki K, Hata Y
    • 雑誌名

      FEBS letters

      巻: 591 ページ: 260-272

    • DOI

      10.1002/1873-3468.12551

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Validation of chemical compound library screening for transcriptional co-activator with PDZ-binding motif inhibitors using GFP-fused transcriptional co-activator with PDZ-binding motif.2016

    • 著者名/発表者名
      Nagashima S, Maruyama J, Kawano S, Iwasa H, Nakagawa K, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Nishina H, Hata Y
    • 雑誌名

      Cancer science

      巻: 107 ページ: 791-802

    • DOI

      10.1111/cas.12936

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり

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公開日: 2018-01-16  

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